Preparación de delmopinol.

Un procedimiento para la preparación de delmopinol de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamenteaceptables y/o uno de sus solvatos,

incluyendo un hidrato,

que comprende tratar el compuesto de fórmula (II)

en la que:

R1 y R2 son un radical, igual o diferente, seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) o, alternativamente, R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cicloalquilo(C5-C6); y

R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en CF3, alquilo (C1-C4), fenilo y fenilo mono- o disustituido conun radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halógeno y nitro;

bien con una base en un sistema disolvente apropiado realizando tanto una desprotección del aminoetanol comouna ciclación para dar el compuesto de fórmula (I) o bien, alternativamente, en primer lugar con un ácido en unsistema disolvente apropiado a temperatura ambiente realizando la desprotección del aminoetanol, y a continuacióncon una base realizando la ciclación del compuesto obtenido para dar el compuesto de fórmula (I).

Preparación de delmopinol.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de delmopinol, así como a nuevos productos intermedios útiles en tal procedimiento de preparación.

Técnica precedente Delmopinol es la denominación común internacional (DCI) del 3- (4-propilheptil) -4-morfolinoetanol con nº del CAS 79874-76-3. La sal de hidrocloruro de delmopinol (nº del CAS 98092-92-3) está destinada a ser usada en el tratamiento de la gingivitis. La estructura del hidrocloruro de delmopinol corresponde a la fórmula:

Se conocen en la técnica diferentes procedimientos para la preparación de delmopinol y sus sales. El documento EP 038785-A describe varios procedimientos de preparación de este compuesto. Según el documento EP 038785-A, el delmopinol se puede preparar mediante la alquilación de una morfolina sustituida en 3, mediante la dialquilación de una amina primaria con un bi (haloetil) éter sustituido o un disulfonato de dietilenglicol sustituido, mediante la reducción de una morfolona o mediante la transformación del sustituyente en N de la morfolina en un grupo hidroxietilo. El documento EP 0426826-A describe un procedimiento para la preparación de delmopinol que comprende una cicloadición de una morfolinonitrona para obtener morfolinoisoxazolidina o morfolinoisoxazolina, una apertura de anillo reductiva seguida por la transformación de grupos funcionales presentes en la cadena lateral, y finalmente la alquilación del nitrógeno para dar delmopinol.

El documento DE-A-1645236 divulga un procedimiento para la preparación de N-aciloxialquiloxazolidenos.

A pesar de las enseñanzas de esta técnica anterior, la investigación en nuevos procedimientos de preparación de delmopinol todavía es un campo activo ya que los procedimientos conocidos son largos y requieren el uso de condiciones de hidrogenación rigurosas, algunos reactivos o disolventes muy tóxicos y/o inflamables que hacen su explotación industrial difícil y costosa. Por lo tanto, es muy deseable el suministro de un nuevo procedimiento de preparación de delmopinol.

Compendio de la invención Los inventores han encontrado un procedimiento eficaz para la preparación de delmopinol, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos, que evita el uso de condiciones de hidrogenación rigurosas y reactivos y disolventes extremadamente tóxicos e inflamables.

Así, según un aspecto de la presente invención, existe un procedimiento para la preparación de delmopinol de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o uno de sus solvatos, incluyendo un hidrato,

que comprende tratar el compuesto de fórmula (II) bien con una base en un sistema disolvente apropiado, efectuando tanto una desprotección del aminoetanol como una ciclación para dar el compuesto de fórmula (I) o bien,

alternativamente, tratar el compuesto de fórmula (II) en primer lugar con un ácido en un sistema disolvente apropiado a temperatura ambiente realizando la desprotección del aminoetanol, y a continuación con una base efectuando la ciclación del compuesto así obtenido para dar el compuesto de fórmula (I) .

En la fórmula (II) previa, R1 y R2 son un radical, igual o diferente, seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) o, alternativamente, R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cicloalquilo (C5-C6) ; y R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en CF3, alquilo (C1-C4) , fenilo y fenilo mono- o disustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halógeno y nitro.

El compuesto de fórmula (II) según se definió anteriormente se prepara previamente mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un cloruro de sulfonilo de fórmula Cl-SO2-R3, donde R1, R2 y R3 tienen el mismo significado definido anteriormente para el compuesto de fórmula (II) .

El compuesto de fórmula (III) se prepara previamente mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) , en la que R1 y R2 tienen el significado definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base. El compuesto de fórmula (III) se puede obtener al tratar la mezcla de reacción con una mezcla de agua y al menos un disolvente inmiscible con agua a aproximadamente 0-5ºC, seguido por 15 separar la fase orgánica, que contiene el producto, de la fase acuosa. El compuesto de fórmula (III) , en la que R1 es H y R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6) , también se puede recuperar en dos etapas a través de la formación del compuesto de fórmula (VI) al tratar la mezcla de reacción con un ácido en presencia de agua, seguido por basificación para aislar un compuesto de fórmula (VI) en forma neutra. Posteriormente, el compuesto (VI) se somete a una reacción de protección caracterizada porque dicho compuesto (VI) se hace reaccionar con un aldehído de fórmula R4CHO en la que R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6) para dar un compuesto de fórmula (III) en la que R1 es H y R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6) .

El compuesto de fórmula (V) se prepara previamente mediante un procedimiento que comprende someter el compuesto de fórmula (VII) a una reacción de epoxidación con un agente epoxidante apropiado.

El compuesto de fórmula (VII) se prepara previamente al someter el compuesto de fórmula (VIII) a una reacción de eliminación en presencia de un alcóxido de metal alcalino.

Entre las características ventajosas de los procedimientos de la presente invención, se pueden mencionar las siguientes: el procedimiento usa materiales de partida económicos y atóxicos, los reactivos y los disolventes usados también son de baja toxicidad, el procedimiento se lleva a cabo bajo condiciones de reacción suaves, los rendimientos de cada etapa de reacción son altos, varias etapas del procedimientos se pueden llevar a cabo en un recipiente, y se obtiene delmopinol con gran pureza.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) son nuevos. Así, otro aspecto de la presente invención es el suministro de dichos nuevos compuestos intermedios según se definió anteriormente.

Descripción detallada de la invención Según se describió anteriormente, el delmopinol se puede obtener al someter un compuesto de fórmula (II) según se definió anteriormente a una desprotección y a una reacción de ciclación en un sistema disolvente apropiado. En una realización preferida, el compuesto de fórmula (II) es aquel en el que R3 es metilo. Preferiblemente, el sistema disolvente es una mezcla de un hidrocarburo aromático (C6-C8) y agua. Ejemplos de hidrocarburos adecuados son tolueno y xileno.

La transformación se puede llevar a cabo al tratar el compuesto de fórmula (II) con una base preferiblemente a una temperatura entre 50°C y la temperatura de reflujo del sistema disolvente bifásico empleado. Alternativamente, el procedimiento se puede acelerar mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (II) con un ácido diluido tal como ácido clorhídrico a temperatura ambiente, efectuando de ese modo la desprotección del aminoetanol, seguido por

reacción con una base a una temperatura preferiblemente entre 50°C y la temperatura de reflujo del sistema disolvente empleado, efectuando de ese modo la ciclación. En ambos casos la base puede ser bien una base inorgánica o bien una base orgánica, por ejemplo hidróxido sódico o trietilamina.

Las condiciones más adecuadas para llevar a cabo dichos procedimientos varían dependiendo de los parámetros considerados por un experto en la técnica, tales como, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la temperatura, el disolvente usado y similares. Estas pueden ser determinadas fácilmente por dicho experto en la técnica con pruebas habituales y con la ayuda de las enseñanzas de los ejemplos dados en esta descripción.

El delmopinol obtenido mediante el procedimiento de la presente invención se puede convertir en sales farmacéuticamente aceptables, y las sales se pueden convertir en la forma neutra, mediante procedimientos estándar descritos en la técnica. Por ejemplo, el delmopinol se puede convertir en su sal de hidrocloruro al tratar el delmopinol con ácido clorhídrico en un disolvente apropiado. Disolventes adecuados para llevar a cabo la cristalización de la sal obtenida son, por ejemplo, éteres (C2-C10) tales como metil-terc-butil-éter o di-n-butil-éter, hidrocarburos alifáticos (C6-C8) tales como heptano o hexano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno o xileno, y ésteres (C2-C10) tales como acetato de etilo,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de delmopinol de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o uno de sus solvatos, incluyendo un hidrato,

que comprende tratar el compuesto de fórmula (II)

en la que:

R1 y R2 son un radical, igual o diferente, seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) o, alternativamente, R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cicloalquilo 10 (C5-C6) ; y

R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en CF3, alquilo (C1-C4) , fenilo y fenilo mono- o disustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halógeno y nitro;

bien con una base en un sistema disolvente apropiado realizando tanto una desprotección del aminoetanol como una ciclación para dar el compuesto de fórmula (I) o bien, alternativamente, en primer lugar con un ácido en un 15 sistema disolvente apropiado a temperatura ambiente realizando la desprotección del aminoetanol, y a continuación con una base realizando la ciclación del compuesto obtenido para dar el compuesto de fórmula (I) .

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sistema disolvente es una mezcla de un hidrocarburo aromático (C6-C8) y agua.

3. El procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto de

fórmula (II) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un cloruro de sulfonilo de fórmula Cl-SO2-R3, en donde R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que se definió en la reivindicación 1 para el compuesto (II) .

4. El procedimiento de preparación según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (III) se prepara mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) , en la que R1 y R2 tienen el significado definido en la reivindicación 1 para el compuesto (II) , con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base.

5. El procedimiento de preparación según la reivindicación 4, en el que la relación molar entre (IV) y (V) es al menos 4:1.

6. El procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en el que la base se selecciona 5 de un alcóxido de metal alcalino y un hidruro de metal alcalino.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, que comprende además recuperar el compuesto de fórmula (III) al tratar la mezcla de reacción con una mezcla de agua y al menos un disolvente inmiscible con agua a 0-5°C, seguido por separar de la fase acuosa la fase orgánica que contiene el producto.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, que comprende además tratar la mezcla de

reacción con un ácido en presencia de agua, seguido por la basificación hasta un pH de aproximadamente 9-11 para aislar un compuesto de fórmula (VI) en forma neutra,

y a continuación someter el compuesto (VI) obtenido a una reacción de protección caracterizada porque dicho compuesto (VI) se hace reaccionar con un aldehído de fórmula R4CHO en la que R4 se selecciona del grupo que 15 consiste en H y alquilo (C1-C6) para dar un compuesto de fórmula (III) en la que R1 es H y R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6) .

9. El procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en el que el compuesto de fórmula (V) se prepara al someter el compuesto de fórmula (VII) a una reacción de epoxidación con un agente epoxidante apropiado.

10. El procedimiento de preparación según la reivindicación 9, en el que el agente epoxidante se selecciona del grupo que consiste en ácido meta-cloroperoxibenzoico y ácido peroxiacético.

11. El procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en el que el compuesto de

fórmula (VII) se prepara al someter el compuesto de fórmula (VIII) a una reacción de eliminación en presencia de un 25 alcóxido de metal alcalino.

12. Un compuesto de fórmula (II) , en la que R1 y R2 son un radical, igual o diferente, seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) o, alternativamente, R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cicloalquilo (C5-C6) ; y R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en CF3, alquilo (C1-C4) , fenilo y fenilo mono- o disustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halógeno y nitro.

13. El compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 12, en el que R3 es metilo.

14. Un compuesto de fórmula (III) , en la que R1 y R2 son un radical, igual o diferente, seleccionado

independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) o, alternativamente, R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cicloalquilo (C5-C6) .