POTENCIADORES DE LOS RECEPTORES DEL GLUTAMATO.

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5,

cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-C8, fenilo y fenilo sustituido; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5 sustituido, halo, fenilo, fenilo sustituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, CO2R3, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazoilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazoilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridazinilo y piridazinilo sustituido; X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(O)m y NR3; Y se selecciona entre el grupo que consiste en alcanodiilo C1-C3 y alcanodiilo C1-C3 sustituido; Ar1 y AR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en fenileno, fenileno sustituido, tiofenodiilo, tiofenodiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furanodiilo, furanodiilo sustituido, piridinodiilo, piridinodiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidinodiilo, pirimidinodiilo sustituido, piridazinadiilo, piridazinadiilo sustituido y 1,2,4-oxadiazol- 3,5-diilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en -G-SO2N(R3)-J-, -G-(R3)NSO2-J-, -G-C(=O)N(R3)-J-, -G-(R3) NC(=O)-J- y -G-N(R3)C(=O)N(R3)-J-; G y J se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace y alcanodiilo C1-C3; R3 es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5; Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)nCOOH, y **(Ver fórmula)** m es 0, 1 ó 2; n y q son 0; siempre que Z esté unido a la posición 1-3 (meta) o 1-4 (para) cuando R1 es metilo, R2 es propilo, R3 es hidrógeno, X es O, Y es -CH2-, L es -G-(R3)NC(=O)-J-, G es un enlace, J es un enlace o -CH2-, Ar1 y Ar2 son fenileno, Z es (CH2)nCOOH y n es 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Potenciadores de los receptores del glutamato.

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense No. 60/630,060 presentada el 22 de noviembre de 2004.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, las composiciones farmacéuticas del mismo, sus usos, así como los procedimientos para prepararlos e intermediarios de los mismos.

Antecedentes de la invención

A través de sus numerosos receptores, el aminoácido excitador L-glutamato (el que a veces se denomina simplemente como glutamato en la presente memoria descriptiva) media la mayoría de las neurotransmisiones excitadoras del sistema nervioso central (SMC) de los mamíferos y se le ha implicado en numerosas rutas del sistema nervioso periférico (SMP). Los aminoácidos excitadores, incluido el glutamato, son muy importantes desde el punto de vista fisiológico ya que intervienen en numerosos procesos neurológicos, fisiológicos y psiquiátricos, como la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración, la regulación cardiovascular, la percepción sensorial y las respuestas emocionales.

El glutamato actúa a través de por lo menos dos clases diferentes de receptores. Una clase está formada por los receptores ionotrópicos del glutamato (iGlu) que actúan como canales iónicos activados por los ligandos. Se cree que a través de la activación de los receptores iGlu, el glutamato regula la trasmisión neural rápida en la sinapsis de dos neuronas conectoras del sistema nervioso central. El segundo tipo de receptores es el de los receptores "metabotrópicos" del glutamato (mGlu), que a través de las proteínas G activan los segundos mensajeros. Aparentemente, ambos tipos de receptores no solo median en la trasmisión sináptica normal junto con las rutas excitadoras sino que también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el crecimiento del individuo y a lo largo de toda su vida. Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

Los receptores mGlu pertenecen a la familia de receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominada clase C. Esta familia de GPCR, que incluye los receptores sensores de calcio, los receptores GABAB y receptores sensoriales, es única en el sentido que los efectores se unen a la porción aminoterminal de la proteína receptora y envían una señal a través de segmentos transmembranarios hacia la matriz intracelular por medio de interacciones receptor/proteína G. Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Se ha demostrado que los receptores están ubicados antes o después de donde ocurre la sinapsis, donde pueden regular la liberación del neurotransmisor, ya sea el glutamato u otro neurotransmisor, o modular la respuesta postsináptica de los neurotransmisores, respectivamente.

Hasta ahora, se ha identificado positivamente, clonado y descifrado la secuencia de ocho receptores mGlu. Estos receptores se subdividen según la homología de sus secuencias de aminoácidos, su capacidad para realizar ciertos mecanismos de transducción de señales y sus propiedades farmacológicas conocidas. Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Por ejemplo, el Grupo I de receptores mGlu, que incluye al mGlu1 y al mGlu, activa la fosfolipasa C (PLC) a través de las proteínas Gaq, lo que resulta en una mayor hidrólisis de los fosfoinositidos y movilización del calcio intracelular. Se ha publicado información sobre varios compuestos que activan los receptores mGlu del Grupo I, entre ellos, la DHPG, (+/-)-3,5-dihidroxifenilglicina. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoffand Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, et al., Neurorep., 3, 1013 (1992). El Grupo II de receptores mGlu está integrado por dos receptores distintos, el mGlu2 y el mGlu3. Ambos receptores están unidos negativamente a la adenilato-ciclasa a través de la activación de la proteína Gai. Estos receptores pueden activarse con un compuesto selectivo para el grupo como el (1S,2S,5R,6S)-2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato. Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1 (1997). De forma similar, los receptores mGlu del Grupo III, incluidos los mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8, están unidos negativamente a la adenilato-ciclasa a través de la Gai y se activan potencialmente con L-AP4 (ácido L-(+)-2-amino-4-fosfonobutírico). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994).

Cabe señalar que muchas de las herramientas farmacológicas disponibles no son ideales por cuanto no solo reaccionan con los receptores pertenecientes a un grupo de receptores mGlu sino que es frecuente que posean actividad entre diferentes grupos de receptores mGlu. Por ejemplo, se cree que los compuestos como el ácido 1S,3R-ACPD,(1S,3R)-1-aminociclopentano-trans-1,3-dicarboxílico activan todos los receptores mGlu de los grupos I, II y III en función de la dosis que se use, mientras que otros, como el ácido S,3S-ACPD, o ácido (1S,3S)-1-aminociclopentano-trans-1,3-dicarboxílico, son más selectivos para los receptores del Grupo II (mGlu2/3) que para los del grupo I (mGlu1/5) o Grupo III (mGlu4/6/7/8). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). Hasta la fecha, hay muy pocos ejemplos de agentes selectivos para los receptores mGlu. Schoepp, Jane, and Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).

Cada vez es más evidente que hay una relación entre la modulación de los receptores de los aminoácidos excitantes, incluidos los del sistema glutamatérgico, a través de cambios en la liberación del glutamato o alteraciones en la activación del receptor postsináptico, y numerosos trastornos neurológicos, psiquiátricos y neuroinflamatorios. Por ej., Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989); Schoepp and Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Meldrum and Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990). Las consecuencias médicas de dicha disfunción glutamática convierten la reducción de estos procesos neurológicos en un objetivo terapéutico importante.

Los leucotrienos son mediadores locales potentes que desempeñan una función importante en las respuestas inflamatorias y alérgicas, incluidas la artritis, el asma, la soriasis y los trastornos trombóticos. Los leucotrienos son icosanoides de cadena lineal producidos por la oxidación del ácido araquidónico por lipoxigenasas en diferentes tipos de células, incluidas: eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, leucocitos y macrófagos. Actualmente, hay dos receptores GPCR Clase A establecidos para los cisteinil-leucotrienos (CysLT1 y CysLT2) que activan los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, y median sus efectos proinflamatorios. Cada uno de los receptores CysLT poseen distintas distribuciones tisulares y asociaciones con las respuestas fisiológicas. Además, el leucotrieno LTD4 posee una mayor afinidad por el receptor CysLT1 que los otros leucotrienos. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002). Se ha relacionado a los leucotrienos, especialmente el LTD4 y su receptor CysLT1, con la patogenia de los trastornos respiratorios y alérgicos como el asma, al contribuir a la broncoconstricción, la secreción mucosa y la migración eosinófila. Se ha demostrado que los leucotrienos tienen un papel importante en la patología del asma. Diversos estudios clínicos fundamentales han ofrecido pruebas contundentes del papel de los leucotrienos en el asma; en ellos, los agonistas del receptor LTD4 administrados oralmente produjeron mejorías terapéuticas claras en pacientes de asma. Estos beneficios incluyen una reducción en el uso de los medicamentos clásicos para el asma como los corticoesteroides. Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003).

Asimismo, numerosas investigaciones confirman la importancia de los leucotrienos en los trastornos alérgicos. Después de una provocación alérgica, se detectó un marcado incremento en la concentración LT en el fluido de lavado nasal en pacientes con rinitis alérgica, tanto en la fase temprana como en la fase tardía. Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 (1984). Además, el tratamiento con antihistamínicos de eficacia probada, como la azelastina, mostraron una reducción en la formación de cisteinil-leucotrienos, lo que estableció una relación correlativa de los síntomas de reacción alérgica con el grado de formación de leucotrienos y la activación del receptor CysLT. Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar,...

1. Un compuesto de fórmula I

en la que

R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-C8, fenilo y fenilo sustituido;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5 sustituido, halo, fenilo, fenilo sustituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, CO₂R³, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazoilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazoilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridazinilo y piridazinilo sustituido;

X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(O)_m y NR³;

Y se selecciona entre el grupo que consiste en alcanodiilo C1-C3 y alcanodiilo C1-C3 sustituido;

Ar₁ y AR₂ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en fenileno, fenileno sustituido, tiofenodiilo, tiofenodiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furanodiilo, furanodiilo sustituido, piridinodiilo, piridinodiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidinodiilo, pirimidinodiilo sustituido, piridazinadiilo, piridazinadiilo sustituido y 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo;

L se selecciona entre el grupo que consiste en -G-SO₂N(R³)-J-, -G-(R³)NSO₂-J-, -G-C(=O)N(R³)-J-, -G-(R³)NC(=O)-J- y -G-N(R³)C(=O)N(R³)-J-;

G y J se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace y alcanodiilo C1-C3; R³ es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH₂)_nCOOH, y

m es 0, 1 ó 2;

n y q son 0;

siempre que Z esté unido a la posición 1-3 (meta) o 1-4 (para) cuando R¹ es metilo, R² es propilo, R³ es hidrógeno, X es O,

Y es -CH₂-, L es -G-(R³)NC(=O)-J-, G es un enlace, J es un enlace o -CH₂-, Ar₁ y Ar₂ son fenileno, Z es (CH₂)_nCOOH y n es 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en el que X es O.

3. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1 ó 2 en el que Y es alcanodiilo C1-C3.

4. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que Ar₁ y AR₂ son independientemente fenileno o piridinodiilo.

5. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que R² es alquilo C1-C5.

6. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5 en el que L se selecciona entre el grupo que consiste en -SO₂NH-, -HNSO₂-, -C(=O)NH-, -HNC(=O)- y -HNC(=O)NH-.

7. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 en el que Ar₁ es fenileno.

8. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 en el que Ar₂ es fenileno.

9. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 en el que Ar₂ está unido en la posición 1-4.

10. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 en el que Ar₂ está unido en la posición 1-3.

11. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 9 ó 10 en el que Ar₁ está unido en la posición 1-3 o en la posición 1-4.

12. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 en el que R¹ es metilo.

13. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 en el que

R¹ es metilo;

R² es propilo;

X es O;

Y es metileno;

Ar₁ es fenileno o piridinodiilo;

AR₂ es fenileno o fluorofenileno;

L se selecciona entre el grupo que consiste en -NHSO₂-, -NHC(=O)-, -SO₂NH-, -C(=O)NH- y -NHC(=O)NH-;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH₂)_nCOOH, y

y

n y q son 0.

14. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 que es 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 para su uso como medicamento.

17. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la migraña.

18. El procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R¹, R², X, Y, Ar₁, L y Ar₂ son como se define en la Reivindicación 1, que comprende la etapa seleccionada entre

(A) para un compuesto de fórmula I en la que Z es tetrazolilo,

cicloadición de un compuesto de fórmula II en la que R¹⁰ es ciano con un reactivo azida,

(B) para un compuesto de fórmula I en la que Z es COOH,

hidrólisis de un compuesto de fórmula II en la que R¹⁰ es COOR¹⁴ y R¹⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo;

y

(C) para un compuesto de fórmula I en la que Z es COOH,

hidrólisis de un compuesto de fórmula II en la que R¹⁰ es ciano;

y posteriormente, cuando se necesita una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se la obtiene mediante la reacción del ácido de fórmula I con una sal fisiológicamente aceptable o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I básico con un ácido fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional.

19. Un compuesto de fórmula II

en la que

R¹, R², X, Y, Ar₁, Ar₂ y L son como se define en la Reivindicación 1;

R¹⁰ es CN o COOR¹⁴; y R¹⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo.

20. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 19 en el que R¹⁴ es metilo.