Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro.
El péptido TFFYGGSRGKRNNFKTEEC
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11000946.
Solicitante: ANGIOCHEM INC.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 201 President Kennedy Avenue Suite PK-R220 Montréal, QC H2X 3Y7 CANADA.
Inventor/es: BELIVEAU,Richard, DEMEULE,Michel, CHÉ,Christian, REGINA,Anthony.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Proteínas; Polipéptidos; Sus productos de degradación; Sus derivados, p. ej. albúmina, gelatina or zeína (oligopéptidos que contienen hasta cinco aminoácidos A61K 47/18; poliaminoácidos A61K 47/34).
- A61K47/48
- A61K49/14 A61K […] › A61K 49/00 Preparaciones para examen in vivo. › Péptidos, p. ej. proteínas.
- A61K51/08 A61K […] › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › Péptidos, p. ej. proteínas.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07K14/81 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Inhibidores de proteasa.
- C12N15/15 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Inhibidores de proteasas, p. ej. antitrombina, antitripsina, hirudina.
PDF original: ES-2527634_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro.
CAMPO DE LA INVENCIÓN 5
La presente invención se refiere a mejoras en el campo del suministro de fármacos. Más particularmente, la invención se refiere a un péptido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10
En el desarrollo de una nueva terapia para patologías del cerebro, la barrera sangre-cerebro (BBB – siglas en inglés) se considera un obstáculo principal para el potencial uso de fármacos para tratar trastornos del sistema nervioso central (SNC) . El mercado global para fármacos del SNC fue de 33 billones de $ en 1998, lo cual fue aproximadamente la mitad del mercado global de fármacos cardiovasculares, a pesar de que en los Estados Unidos 15 de América la población que padece trastornos del SNC es casi el doble que la que padece enfermedades cardiovasculares. La razón de este desequilibrio es que más del 98% de todos los fármacos del SNC potenciales no atraviesan la barrera sangre-cerebro. Además, más del 99% del desarrollo de fármacos para el SNC en el mundo está dedicado únicamente al descubrimiento de fármacos para el SNC, y menos de 1% está dirigido al suministro de fármacos para el SNC. Esta relación podría explicar el motivo por el que actualmente no hay ningún tratamiento 20 eficaz disponible para las enfermedades neurológicas principales tales como tumores cerebrales, Alzheimer y apoplejía.
El cerebro está protegido frente a sustancias potencialmente tóxicas por la presencia de dos sistemas de barrera: la barrera sangre-cerebro (BBB) y la barrera sangre-fluido cerebroespinal (BCSFB – siglas en inglés) . La BBB se 25 considera que es la vía principal para la absorción de ligandos del suero, dado que su superficie específica es aproximadamente 5000 veces mayor que la de la BCSFB. El endotelio del cerebro, que constituye la BBB, representa el obstáculo principal para el uso de fármacos potenciales frente a muchos trastornos del SNC.
Como norma general, sólo moléculas lipofílicas menores que aproximadamente 500 Dalton pueden atravesar la 30 BBB, es decir, de la sangre al cerebro. Sin embargo, es considerablemente mayor el tamaño de muchos fármacos que muestran resultados prometedores en estudios en animales para tratar trastornos del SNC. Así, productos terapéuticos de péptidos y proteínas están generalmente excluidos del transporte de la sangre al cerebro, debido a la despreciable permeabilidad de la pared del endotelio capilar del cerebro a estos fármacos. Células endoteliales capilares cerebrales (BCECs – siglas en inglés) están estrechamente selladas por fuertes uniones, poseen unas 35 pocas fenestras y unas pocas vesículas endocíticas en comparación con capilares de otros órganos. Las BCECs están rodeadas por una matriz extracelular, astrocitos, pericitos y células microgliales. La estrecha asociación de células endoteliales con los procesos del pie de astrocitos y la membrana basal de los capilares son importantes para el desarrollo y el mantenimiento de las propiedades de la BBB que permiten un estrecho control del intercambio sangre-cerebro. 40
La publicación internacional WO 2004/060403 describe una invención realizada por los autores que se refiere a moléculas para transportar un fármaco a través de la barrera sangre-cerebro. El documento describe Angio-pep 1 (TFFYGGCRGKRNNFKTEEY) para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro. Dicho péptido es un péptido humanizado derivado del extremo C del péptido bovino aprotinina y es mejor que la aprotinina para 45 cruzar la barrera sangre-cerebro. Por lo demás, hasta la fecha no existe ningún enfoque eficaz para el suministro de fármacos disponible para el cerebro. Métodos actualmente bajo investigación para el suministro de fármacos de péptidos y proteínas al cerebro se pueden dividir en tres estrategias principales. En primer lugar, procesos invasivos incluyen la administración intraventricular directa de fármacos por medio de cirugía, y la interrupción temporal de la BBB a través de infusión intracarótida de disoluciones hiperosmolares. En segundo lugar, la estrategia basada en la 50 farmacología consiste en facilitar el paso a través de la BBB al aumentar la solubilidad en lípidos de péptidos o proteínas. En tercer lugar, estrategias basadas en fisiología explotan los diversos mecanismos del vehículo en la BBB que han sido caracterizados en los últimos años. En este enfoque, los fármacos son fijados a un vector de proteínas que se comporta como un vehículo de suministro dirigido a receptores en la BBB. Este enfoque es muy específico y presenta una elevada eficacia con una flexibilidad extrema para indicaciones clínicas con objetivos 55 ilimitados. Esta última estrategia ha sido y sigue siendo investigada por los autores de la invención, quienes idearon las moléculas descritas en la publicación antes mencionada y las de la presente invención.
La patente de EE.UU. nº 5.807.980 describe inhibidores derivados del inhibidor de la tripsina pancreática bovina (aprotinina) , así como un método para su preparación y uso terapéutico. Estos péptidos se utilizan para el 60 tratamiento de un estado caracterizado por una aparición o cantidad anormal de factor tisular y/o factor VIIIa tal como trombosis anormal.
La patente de EE.UU. nº 5.780.265 describe inhibidores de serina proteasa que son capaces de inhibir la calicreína del plasma.
La patente de EE.UU. nº 5.118.668 describe variantes del inhibidor de la tripsina pancreática bovina. 5
Sería muy deseable proporcionar moléculas mejoradas que puedan actuar como vehículos o vectores para transportar un compuesto o fármaco a través de la BBB de un individuo.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN 10
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una mejora en el sector del suministro de fármacos.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un soporte no invasivo y flexible para transportar un compuesto o fármaco a través de la barrera sangre-cerebro de un individuo. 15
La presente invención se refiere al péptido TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC.
La presente solicitud describe nuevas moléculas que pueden ser capaces, por ejemplo, de transportar compuestos deseables a través de la barrera sangre-cerebro. 20
Se describe un polipéptido biológicamente activo que puede ser capaz de cruzar (es decir, atravesar) una capa de células mimetizante (que mimetiza) una barrera sangre-cerebro de mamíferos en un ensayo in vitro, pudiendo estar seleccionado el polipéptido, por ejemplo, del grupo de
- aprotinina (SEQ ID NO: 98) , 25
- un análogo de aprotinina,
- un fragmento de aprotinina que puede comprender (o puede consistir esencialmente en) la secuencia de aminoácidos definida en la SEQ ID NO: 1,
- un análogo biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1,
- un fragmento biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1, y 30
- un fragmento biológicamente activo de un análogo de la SEQ ID NO: 1.
Se describe un polipéptido biológicamente activo que puede ser capaz de cruzar (es decir, atravesar) una capa de células mimetizante (que mimetiza) una barrera sangre-cerebro de mamíferos en un ensayo in vitro, pudiendo estar seleccionado el polipéptido, por ejemplo, del grupo de 35
- un fragmento de aprotinina que puede comprender la secuencia de aminoácidos definida en la SEQ ID NO: 1,
- un análogo biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1,
- un fragmento biológicamente activo de la SEQ ID NO: 1, y
- un fragmento biológicamente activo de un análogo de la SEQ ID NO: 1. 40
Se describe que el fragmento de aprotinina puede consistir en la secuencia definida en la SEQ ID NO:1. Más de acuerdo con la presente invención, el fragmento de aprotinina puede comprender la SEQ ID NO:1 y puede tener una longitud de aproximadamente 19 aminoácidos a aproximadamente 54 aminoácidos, p. ej., una longitud de 10 a 50 aminoácidos, una longitud de 10 a 30 aminoácidos, etc. 45
Se describe que el análogo biológicamente activo de SEQ ID NO: 1 puede tener una longitud de aproximadamente 19 aminoácidos a aproximadamente 54 aminoácidos (p. ej., que incluye, por ejemplo, 21 a 23, 25 a 34, 36 a 50 y 52 a 54) o de aproximadamente 19 aminoácidos a aproximadamente 50 aminoácidos, o de aproximadamente 19 aminoácidos a aproximadamente 34 aminoácidos (p. ej., 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34) , 50 de aproximadamente 19 aminoácidos a aproximadamente 23 aminoácidos o de aproximadamente 19, 20, 21, 22, 23, 24, 35, 51 aminoácidos.
Un fragmento biológicamente activo de un polipéptido (p. ej.... [Seguir leyendo]
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