POLIMORFISMOS EN EL GEN HUMANO DEL POLIPÉPTIDO 2C8 CITOCROMO P450 Y SU USO EN APLICACIONES DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS.

Polinucleótido CYP2C8 que comprende un polinucleótido seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un polinucleótido que tiene la secuencia de ácido nucleico de SEC ID Nº: 132; (b) un polinucleótido capaz de hibridar con un gen de CYP2C8, en el que dicho polinucleótido tiene una sustitución de nucleótido en la posición correspondiente a la posición 1668 del gen de CYP2C8, según se depositó con el Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1; y (c) un polinucleótido capaz de hibridar con un gen de CYP2C8, en el que dicho polinucleótido tiene una G en la posición correspondiente a la posición 1668 del gen de CYP2C8, según se depositó con el Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2002/006000.

Solicitante: PGXHEALTH, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE GATEWAY CENTER, SUITE 702 NEWTON, MA 02458 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BRINKMANN, ULRICH, SPRENGER,REIMUND, PENGER,ANJA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 31 de Mayo de 2002.

Fecha Concesión Europea: 28 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12N9/02L15
  • C12Q1/68M6

Clasificación PCT:

  • A01K67/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01K CRÍA DE ANIMALES; AVICULTURA; APICULTURA; PISCICULTURA; PESCA; ANIMALES PARA CRIA O REPRODUCCIÓN, NO PREVISTOS EN OTRO LUGAR; NUEVAS VARIEDADES DE ANIMALES.Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales.
  • A61K31/70 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K38/06 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Tripéptidos.
  • A61K38/08 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
  • A61K38/44 A61K 38/00 […] › Oxidoreductasas (1).
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K16/40 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra enzimas.
  • C07K17/14 C07K […] › C07K 17/00 Péptidos fijados sobre un soporte o inmovilizados; Su preparación. › Péptidos inmovilizados sobre, o en, un soporte inorgánico.
  • C07K5/08 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tripéptidos.
  • C07K7/06 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.
  • C12N15/53 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Oxidorreductasas (1).
  • C12N9/02 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Oxidorreductasas (1.), p. ej. luciferasa.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/00 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00.

Clasificación antigua:

  • C12N9/02 C12N 9/00 […] › Oxidorreductasas (1.), p. ej. luciferasa.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

[0001]La invención se refiere a un polinucleótido polimórfico de CYP2C8. Además, la invención se refiere a genes o vectores que comprenden el polinucleótido de la invención y a una célula hospedadora modificada por ingeniería genética con el polinucleótido o gen de la invención. [0002]Además, la invención se refiere a un animal transgénico no humano que comprende el polinucleótido, gen o vector de la invención. La invención también se refiere a un soporte sólido que comprende uno o una pluralidad de los polinucleótidos, genes, vectores o células hospedadoras mencionados anteriormente. Además, la invención se refiere a métodos de diagnóstico in vitro de efectos farmacológicos no deseados de fármacos que se metabolizan por el gen polimórfico de CYP2C8 de la invención. Además, la invención se refiere a un método de detección del polinucleótido de la invención. Además, la presente invención comprende una composición farmacéutica y de diagnóstico. Aún más, la invención se refiere a usos diagnósticos de los polinucleótidos, genes o vectores de la invención. Finalmente, la invención se refiere a un kit de diagnóstico. [0003]Las enzimas del citocromo P450 son enzimas metabólicas que se expresan de forma diferencial en varios tejidos. El ARNm de 2C del citocromo se detectó en abundancia en el tejido hepático, en menor medida en tejidos extrahepáticos, por ejemplo riñón, glándula adrenal, cerebro, útero, glándula mamaria, ovario y duodeno, pero ni en los testículos ni en el ovario (Klose, J. Biochem Mol Toxicol 13 (1999), 289-95). De la subfamilia CYP2C, agrupada en el cromosoma 10q24.1 (Gray, Genomics 28 (1995), 328-32), CYP2C9 y 2C19 son las que obtuvieron mayor interés debido a su papel destacado en la metabolización de fármacos terapéuticos. La degradación diferencial de sus sustratos conduce a la identificación de alelos de metabolizadores lentos (PM) o rápidos (EM). No obstante, la existencia de genes secundarios de CYP2C8 se conocía y se caracterizó que presentaban una homología de aminoácidos de aproximadamente el 90% (Goldstein, Pharmacogenetics 4 (1994), 285-99). Sólo recientemente se ha publicado la secuencia genómica del CYP2C8, que abarca una región de 31 kb. Curiosamente, el gen está implicado en el corte y empalme intergénico con CYP2C18 compuesto por 9 exones (Finta, Genomics 63 (2000), 433-8). [0004]El ácido araquidónico es un sustrato endógeno principal para CYP2C8 y específicamente epoxidado a formas equivalentes de 11, 12-y 14, 15-epóxidos. Respecto a sustratos xenobióticos, CYP2C8 representa la isoforma con la especificidad de sustrato más estrecha. Se sabe que el fármaco anticanceroso taxol (paclitaxel), que también se sabe bien que es un sustrato para MDR-1 (Mechetner, Clin Cancer Res. 4 (1998), 389-398), es el prototipo. Varios otros fármacos, por ejemplo verapamilo (Tracy, Br J Clin Pharmacol. 47 (1999), 542-52) y rosiglitazona (Malinowski, Clin Ther. 22 (2000), 1151-68) son sustratos preferibles para CYP2C8 en comparación con otros CYP2C o CYP3A. Los fármacos como la benzfetamina, ácido retinoico, tolbutamida, benzo(a)pireno, carbamazepina y R-ibuprofeno representan una contribución minoritaria de CYP2C8 (Wrighton, J Clin invest. 80 (1987), 1017-22; Relling, J. Pharmacol Exp Ther. 252 (1990), 4427; Hamman, Biochem Pharmacol, 54 (1197), 33-41; Kerr, Biochem Pharmacol. 47 (1994), 1969-79; Yun, Cancer Res. 52 (1992), 1868-74; Leo, Arch Biochem Biophys 159 (1987), 241-9). Hasta ahora, la inducción enzimática sólo se ha observado con fenobarbital y rifampicina (Morel, Eur J Biochem. 191 (1990), 437-44). Thum y Borlak (Thum y Borlak, Br J Pharmacol 130 (2000), 1745-52) descubrieron una fuerte correlación entre la expresión génica específica de tejido y la actividad enzimática. La expresión aumentada del ARNm de CYP2C8 dentro del ventrículo cardiaco derecho podría explicar la ausencia de eficacia de fármacos cardioselectivos como el verapamilo. En un sistema porcino, Fisslthaler (Fisslthaler, Nature 401 (1999), 493-7; Fisslthaler, Semin Perinatol 24 (2000), 15-9; Fisslthaler, Circ Res. 88 (2001), 44-51) pudo demostrar que CYP2C8 cumple todos los criterios para la sintasa del factor hiperpolarizante derivado del endotelio coronario que actúa sobre las células musculares lisas vasculares antes de la dilatación. [0005]Puesto que el ARNm se ha publicado, los primeros polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los exones 3, 5 y 8 se presentaron en un resumen (Goldstein, Microsomes and Oxidation, Stresa (2000), Italia): un intercambio en la posición 139 de Arg a Lys (exón 3) podía estar ligado a un SNP en el exón 8 (Lys399Arg), que aparece principalmente en caucásicos, y correlacionado con un fenotipo metabolizador lento (PM). El exón 5 presenta una mutación (iso296Phe) que está asociada con una enzima metabolizadora lenta restringida a afroamericanos. La regulación de los 2C se supone que está modificada por polimorfismos en la región no traducida. Respecto a CYP2C8, Goldstein y colaboradores (Golsdstein, Microsomes and Oxidation, Stresa Italy (2000), Italia) identificaron dos sitios no identificados previamente de factor de regulación de la transcripción para C/EBP y NPF-1, pero ningún SNP relevante en esa región. [0006]Sin embargo, aún no están disponibles medios y métodos para un diagnóstico y tratamiento fiable y mejorado de una diversidad de enfermedades y trastornos, o para predecir y superar los efectos o interacciones farmacológicas no deseadas, basados en disfunciones o malas regulaciones de variantes del citocromo 2C8 aunque son, no obstante, altamente deseables. Por tanto, el problema técnico subyacente a la presente invención es cumplir con las necesidades especificadas anteriormente. [0007]La solución a este problema técnico se consigue proporcionando las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones. [0008]Por consiguiente, la presente invención se refiere a un polinucleótido que comprende un polinucleótido seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un polinucleótido que tiene la secuencia de ácido nucleico de SEC ID Nº 132;

(b) un polinucleótido capaz de hibridar con un gen de CYP2C8, en el cual dicho polinucleótido tiene una sustitución de nucleótido en una posición correspondiente a la posición 1668 del gen de CYP2C8 según se depositó con el Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1; y

(c) un polinucleótido capaz de hibridar con un gen de CYP2C8, en el cual dicho polinucleótido tiene una G en una posición correspondiente a la posición 1668 del gen de CYP2C8 según se depositó con el Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1.

[0009]En el contexto de la presente invención, el término “polinucleótidos” o el término “polipéptidos” se refiere a variantes diferentes de un polinucleótido o polipéptido. Dichas variantes comprenden una secuencia de referencia o de tipo salvaje de los polinucleótidos o polipéptidos de la invención, así como variantes que difieren de los mismos en estructura o composición. Las secuencias de referencia o de tipo salvaje para los polinucleótidos tienen el Nº de acceso de GeneBank Nº: NM_000770.1 para el ARNm. La secuencia de referencia o de tipo salvaje para el nucleótido de la invención es para la 5'UTR: Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1; para el exón 1: Nº de acceso de GeneBank: AF136831.1. Para el exón 2: Nº de acceso de GeneBank: AF136832.1 y AF136833.1; para el exón 3: Nº de acceso de GeneBank: AF136833.1; para el exón 4: Nº de acceso de GeneBank: AF136834.2 y AF136835.1; para el exón 5: Nº de acceso de GeneBank: AF136836.1 y AF136837.1; para el exón 6: Nº de acceso de GeneBank: AF136838.1 y AF136839.1; para el exón 7: Nº de acceso de GeneBank AF136840.1 y AF136841.1; para el exón 8: Nº de acceso de GeneBank: AF136842.1 y AF136843.1; para el exón 9/3'UTI: Nº de acceso de GeneBank: AF136844.1 y AF136845.1; se puede usar en parte en combinación con NM_000770.1 (ARNm). La secuencia de referencia o de tipo salvaje para el polipéptido del gen de CYP2C8 es el Nº de acceso de GeneBank: GI: 13787189. En el contexto de la presente invención, el término “5'UTR” se refiere a la región 5' no traducida hasta el codón de inicio ATG incluyendo la región 5' cadena arriba que abarca el promotor. El término “3'UTR” se refiere a la región 3' no traducida hasta el codón de terminación. [0010]Las diferencias en estructura o composición normalmente se producen por medio de una o varias sustituciones, adiciones y/o deleciones de nucleótidos o aminoácidos. [0011]De acuerdo con la presente invención, una sustitución de T a G en una posición; correspondiente a la posición 1668 (Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1) se ha producido en la 5'UTR del gen de CYP2C8. Se describen en la presente memoria otros polimorfismos...

 


Reivindicaciones:

1. Polinucleótido CYP2C8 que comprende un polinucleótido seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un polinucleótido que tiene la secuencia de ácido nucleico de SEC ID Nº: 132;

(b) un polinucleótido capaz de hibridar con un gen de CYP2C8, en el que dicho polinucleótido tiene una sustitución de nucleótido en la posición correspondiente a la posición 1668 del gen de CYP2C8, según se depositó con el Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1; y

(c) un polinucleótido capaz de hibridar con un gen de CYP2C8, en el que dicho polinucleótido tiene una G en la posición correspondiente a la posición 1668 del gen de CYP2C8, según se depositó con el Nº de acceso de GeneBank: AF136830.1.

2. Polinucleótido de la reivindicación 1 que es ADN o ARN.

3. Gen que comprende el polinucleótido de la reivindicación 1.

4. Gen de la reivindicación 3, en el que una sustitución de nucleótido da como resultado una expresión alterada del gen variante de CYP2C8 en comparación con el gen de tipo salvaje de CYP2C8 correspondiente.

5. Vector que comprende un polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2 o el gen de la reivindicación 3 ó 4.

6. Vector de la reivindicación 5, en el que el polinucleótido está unido operativamente a secuencias de control de la expresión que permiten su expresión en células procariotas o eucariotas o fracciones aisladas de las mismas.

7. Célula hospedadora modificada por ingeniería genética con el polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2, el gen de la reivindicación 3 ó 4 o el vector de la reivindicación 5 ó 6.

8. Animal transgénico no humano que comprende al menos un

polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2, el gen de la reivindicación 3 ó 4 o el vector de la reivindicación 5 ó 6.

9. Animal transgénico no humano de la reivindicación 8, que es un ratón, una rata o un pez cebra.

10. Soporte sólido que comprende uno o una pluralidad de polinucleótidos de la reivindicación 1 ó 2, el gen de la reivindicación 3 ó 4, el vector de la reivindicación 5 ó 6 o la célula hospedadora de la reivindicación 7 en forma inmovilizada.

11. Soporte sólido de la reivindicación 10, en el que dicho soporte sólido es una membrana, un chip de vidrio o propileno o silicio, son perlas conjugadas con oligonucleótidos o una matriz de perlas, que se ensamblan sobre un sustrato de filtro óptico.

12. Procedimiento in vitro para predecir efectos farmacológicos no deseados de fármacos que son metabolizados por CYP2C8, que comprende determinar la presencia de un polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2 o del gen de la reivindicación 3 ó 4 en una muestra de un sujeto.

13. Procedimiento de la reivindicación 12, que comprende técnicas de PCR, reacción en cadena de la ligasa, digestión de restricción, secuenciación directa, amplificación de ácido nucleico o técnicas de hibridación.

14. Procedimiento de detección del polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2 o el gen de la reivindicación 3 ó 4 en una muestra, que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto el soporte sólido de la reivindicación 10 u 11 con la muestra en condiciones que permitan la interacción del polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2 o del gen de la reivindicación 3 ó 4 con las dianas inmovilizadas en un soporte sólido; y

(b) determinar la unión de dicho polinucleótido o dicho gen a dichas dianas inmovilizadas en un soporte sólido.

15. Procedimiento in vitro para predecir efectos farmacológicos no deseados de fármacos que son metabolizados por CYP2C8, que comprende las etapas del procedimiento de la reivindicación 14, en el cual la unión de dicho polinucleótido o gen a dichas dianas inmovilizadas en dichos soportes sólidos es indicativa de la presencia o ausencia de dichos efectos farmacológicos no deseados de fármacos que son metabolizados por CYP2C8.

16. Composición diagnóstica que comprende el polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2, el gen de la reivindicación 3 ó 4 o el vector de la reivindicación 5 ó 6.

17. Composición farmacéutica que comprende el polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2, el gen de la reivindicación 3 ó 4 o el vector de la reivindicación 5 ó 6.

18. Uso del polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2, el gen de la reivindicación 3 ó 4 o el vector de la reivindicación 5 ó 6 para la preparación de una composición diagnóstica para predecir efectos farmacológicos no deseados de fármacos que son metabolizados por CYP2C8.

19. Kit de diagnóstico para la detección de un polimorfismo de un solo nucleótido, que comprende el polinucleótido de la reivindicación 1 ó 2, el gen de la reivindicación 3 ó 4 o el vector de la reivindicación 5 ó 6, la célula hospedadora de la reivindicación 7 o el soporte sólido de la reivindicación 10 u 11.

 

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