Polímero de unión a potasio para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar lahipercalemia coadministrado con un fármaco que provoca retención de potasio,

en el que el polímero de unión a potasio comprende

a) grupos ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO3-), sulfúrico (-OSO3-), carboxílico (-CO2-), fosfónico (-PO3-), fosfórico (-OPO3-) y sulfamato (-NHSO3-), y

b) un sustituyente de reducción de pKa situado adyacente al grupo ácido, en el que el sustituyente de extracción deelectrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo dehaluro.

Polímeros de unión a potasio para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para el tratamiento de la hipercalemia

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El potasio (K+) es el catión intracelular más abundante, que comprende ~35-40 mEq/kg en los seres humanos. Véase Agarwal, R, y col. (1994) Gastroenterology 107: 548-571; Mandal, AK (1997) Med Clin North Am 81: 611-639. Sólo del 1, 5 al 2, 5% de éste es extracelular. El potasio se obtiene a través de la dieta, principalmente a través de verduras, frutas, carnes y productos lácteos, siendo ciertos alimentos como patatas, judías, plátanos, ternera y pavo especialmente ricos en este elemento. Véase Hunt, CD y Meacham, SL (2001) J Am Diet Assoc 101: 1058-1060; Hazell, T (1985) World Rev Nutr Diet 46: 1-123. En los Estados Unidos, la ingesta es de ~80 mEq/día. Aproximadamente el 80% de esta ingesta es absorbido desde el tracto gastrointestinal y excretado en la orina, con el equilibrio excretado en el sudor y las heces. Así, la homeostasis del potasio se mantiene predominantemente a través de la regulación de la excreción renal. Cuando la excreción renal de K+ está deteriorada, se producirán niveles elevados de K+ en suero. La hipercalemia es una dolencia en la que el potasio en suero es mayor que aproximadamente 5, 0 mEq/L.

Aunque la hipercalemia leve, definida como potasio en suero de aproximadamente 5, 0 a 6 mEq/L, normalmente no es peligrosa para la vida, una hipercalemia moderada o grave (con potasio en suero mayor que aproximadamente 6, 1 mEq/L) puede tener consecuencias graves. Las arritmias cardiacas y las formas de onda de ECG alteradas son elementos de diagnóstico de hipercalemia. Véase Schwartz, MW (1987) Am J Nurs 87: 1292-1299. Cuando los niveles de potasio en suero aumentan por encima de aproximadamente 9 mEq/L, pueden producirse disociación auriculoventricular, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular.

La hipercalemia es rara en la población general de individuos sanos. Sin embargo, algunos grupos muestran definidamente una incidencia superior de hipercalemia. En pacientes que están hospitalizados, la incidencia de hipercalemia está comprendida entre aproximadamente el 1 y el 10%, dependiendo de la definición de hipercalemia. Los pacientes en los extremos de la vida, ya sean prematuros o ancianos, están en riesgo alto. La presencia de reducción de la función renal, enfermedad genitourinaria, cáncer, diabetes grave y polifarmacia puede predisponer también a los pacientes a hipercalemia.

La mayoría de las opciones actuales de tratamiento para hipercalemia se limitan al uso en hospitales. Por ejemplo, las resinas de intercambio, como Kayexalato, no son adecuadas para pacientes ambulatorios o tratamiento crónico, debido a las grandes dosis necesarias que conducen a un cumplimiento muy bajo del paciente, graves efectos secundarios GI e introducción significativa de sodio (causando potencialmente hipernatremia y retención de fluidos relacionada e hipertensión) . Los diuréticos que pueden eliminar el sodio y el potasio de pacientes por medio de los riñones están limitados a menudo en su eficacia debido a enfermedad renal subyacente frecuentemente y resistencia diurética relacionada. Los diuréticos están también contraindicados en pacientes en los que no se desea una caída en la presión arterial y una depleción de volumen (por ejemplo, pacientes de CHF que además de sufrir baja presión arterial a menudo toman una combinación de fármacos como inhibidores ACE y diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona que pueden induce hipercalemia) .

Kim Ho-Jung et al.: "Therapeutic Approach to Hyperkalemia" 1 de octubre de 2002 (01/10/2002) : Nephron, S. Karger AG, Suiza LNKD-DOI: 10.1159/000065375, págs. 33-40, XP009077430 ISSN: 0028-2766, de Kim Ho-Jung y col. desvela un procedimiento para tratar la hipercalemia que incluye la insulina como ingrediente activo.

En conjunto, sería deseable obtener materiales de mayor capacidad de unión para el tratamiento de hipercalemia, como materiales que tienen preferentemente una unión mayor en el intervalo de pH fisiológico para potasio, que son también no degradables, no absorbibles y tienen efectos tóxicos reducidos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para eliminar los iones potasio del tracto gastrointestinal, según la reivindicación 1. Una cantidad efectiva de polímeros de unión a potasio puede administrarse a un sujeto animal, tal como un ser humano, siendo el polímero capaz de unir y eliminar una media de 1, 5 mmol o más de potasio por g de polímero. El polímero tiene una capacidad de unión in vitro media mayor que aproximadamente 5 mmol/g de polímero a un pH mayor que aproximadamente 5, 5. El polímero de unión a potasio puede comprender además una corteza que está física

o químicamente unida al polímero.

El polímero de unión a potasio es preferentemente un polímero de poliácido fluoroacrílico, un polímero de poli-ácido difluoromaleico, poli-ácido sulfónico, o una combinación de los mismos. En otras formas de realización el polímero

comprende ácido 2-fluoroacrílico reticulado con divinilbenceno, i N, N

etilenbisacrilamida, bis (vinilsulfonilacetil) etilendiamina, 1, 3-bis (vinilsulfonil) -2-propanol, vinilsulfona, éter polivinílico i de N, Nmetilenbisacrilamida, éter polialílico, o una combinación de los mismos. Preferentemente, la corteza comprende copolímeros de vinilamina, etilenimina, propilenimina, alilamina, metalilamina, vinilpiridinas, alquiaminoalquil (met) acrilatos, alquiaminoalquil (met) acrilamidas, aminometilestireno, quitosano, aductos de amina alifática o amina aromática con electrófilo como epiclorhidrina, haluros de alquilo o epóxidos, y en los que la amina es opcionalmente una forma cuaternizada. Opcionalmente, la corteza puede reticularse por epóxidos, haluros, ésteres, isocianato, o anhídridos como epiclorhidrina, diisocianatos de alquilo, dihaluros de alquilo, o diésteres.

En una forma de realización preferida, el polímero de unión a potasio es un polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno. Una composición de núcleo-corteza preferida comprende un núcleo de polisulfonato de estireno o polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno y una corteza de Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos, polietilenimina bencilada o N-dodecilpolietilenimina. Preferentemente, las composiciones de núcleo-corteza se sintetizan mediante un procedimiento de recubrimiento en lecho fluido Wurster o un procedimiento de precipitación de recubrimiento controlada. El procedimiento de precipitación de recubrimiento controlada adecuado incluye procedimiento de coacervación de disolvente, un procedimiento de precipitación activado por pH o un procedimiento de precipitación activado por temperatura.

Las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva son para uso terapéutico y/o profiláctico en el tratamiento de hipercalemia, y se usan en combinación con fármacos que causan retención de potasio como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina (ACE) , bloqueantes de receptores de angiotensina (ARB) , fármacos antiinflamatorios no esteroideos, heparina o trimetoprim.

Un procedimiento preferido para eliminar potasio de un sujeto animal comprende administración de un polímero de unión a potasio a un polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno. En otro procedimiento, el potasio se elimina de un paciente con una composición de núcleo-corteza que comprende un núcleo de polisulfonato de estireno o un polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno y una corteza de Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos, polietilenimina bencilada o N-dodecilpolietilenimina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La fig. 1 ilustra concentraciones de cationes de inicio en una imitación de comida;

la fig. 2 ilustra la unión de cationes por resinas en una imitación de comida;

la fig. 3 ilustra las concentraciones originales de cationes en las heces de dos sujetos;

la fig. 4 ilustra la unión de cationes en extractos fecales humanos a resinas de intercambio catiónico;

la fig. 5 ilustra la preparación de membrana para determinación de permeabilidad de iones;

la fig. 6 ilustra los datos de unión de diferentes perlas recubiertas... [Seguir leyendo]

1. Polímero de unión a potasio para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia coadministrado con un fármaco que provoca retención de potasio,

en el que el polímero de unión a potasio comprende

a) grupos ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO3-) , sulfúrico (-OSO3-) , carboxílico (-CO2-) , fosfónico (-PO3-) , fosfórico (-OPO3-) y sulfamato (-NHSO3-) , y

b) un sustituyente de reducción de pKa situado adyacente al grupo ácido, en el que el sustituyente de extracción de electrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo de haluro.

2. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el sustituyente de extracción de electrones es flúor cuando el grupo ácido es carboxílico.

3. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 o 2 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el fármaco que causa retención de potasio se selecciona entre diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, heparina y trimetoprim.

4. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el fármaco coadministrado está

a) formulado junto al polímero de unión a potasio en la misma forma de dosificación y administrado de forma simultánea, b) formulado independientemente del polímero de unión a potasio en una forma de dosificación separada y administrado de forma simultánea, o c) formulado independientemente del polímero de unión a potasio en una forma de dosificación separada y administrado por separado.

5. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el grupo ácido está en forma protonada, ionizada o anhídrida.

6. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que, cuando el polímero de unión a potasio se usa sin una corteza, el polímero es distinto de sulfonato de poliestireno.

7. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el fármaco coadministrado provoca hipercalemia.

8. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el polímero es un ácido poli-alfa-fluoroacrílico o polímero de poli-ácido difluoromaleico, o una sal de los mismos o una combinación de ellos.

9. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el polímero es un polímero de ácido alfa-fluoroacrílico reticulado con divinilbenceno, etilen-bisacrilamida, N, N’-bis (vinilsulfonilacetil) etilendiamina, 1, 3-bis (vinilsulfonil) -2-propanol, vinilsulfona, éter polivinílico de N, N’-metilenbisacrilamida, polialiléter o una combinación de los mismos.

10. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el polímero de unión a potasio comprende además una corteza física o químicamente unida al polímero.

11. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 10 para su uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que la corteza comprende copolímeros de vinilamina, etilenimina, propilenimina, alilamina, metalilamina, vinilpiridinas, alquiaminoalquil (met) acrilatos, alquiaminoalquil (met) acrilamidas, aminometilestireno, quitosano, aductos de amina alifática o amina aromática con electrófilo como epiclorhidrina, haluros de alquilo o epóxidos.

12. Polímero de unión a potasio de la reivindicación 11 para su uso en un procedimiento terapéutico o

profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que la corteza está reticulada por epóxidos, haluros, ésteres, isocianato, o anhídridos como epiclorhidrina, diisocianatos de alquilo, dihaluros de alquilo, o diésteres.

13. Polímero de unión a potasio de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 para su uso en un 5 procedimiento terapéutico o profiláctico para tratar la hipercalemia, en el que el polímero de unión a potasio comprende

a) un núcleo de polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno, y

b) una corteza de polietilenimina bencilada o N-dodecilpolietilenimina. 10

14. Uso de un polímero de unión a potasio de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de hipercalemia coadministrado con un fármaco que provoca retención de potasio.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que el medicamento se coadministra con un fármaco seleccionado entre diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, heparina y trimetoprim.

16. Uso según reivindicaciones 14 a 15, en el que el medicamento se administra de forma simultánea o 20 separada del fármaco.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que el fármaco coadministrado provoca hipercalemia.