Polímero insoluble en agua: revestimientos de película a base de derivados de almidón modificado para la liberación dirigida al colon.

Una forma de dosificación de suministro de liberación controlada para la liberación controlada de un ingredienteactivo,

que comprende

- una partícula central, en la que el ingrediente activo está dispersado o disuelto, y

- una mezcla polimérica de revestimiento de al menos un polímero insoluble en agua y: una composición de almenos un componente seleccionado del grupo que consiste en almidones modificados y almidones delegumbres, mostrando dicha composición un contenido de amilosa de entre 25 y 45% en peso seco con respectoal peso seco de almidón, o al menos una dextrina indigestible o maltodextrina indigestible.

Polímero insoluble en agua: revestimientos de película a base de derivados de almidón modificado para la liberación dirigida al colon

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una forma de dosificación para el suministro controlado de ingrediente o ingredientes activos. La presente invención también se refiere al uso y método para producir la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La liberación dirigida al colon puede ser de gran ayuda para muchas terapias con fármacos, incluyendo el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la enfermedad de Crohn (CD) y colitis ulcerosa (UC) 1.

Si un fármaco de acción local se administra por vía oral utilizando una forma de dosificación farmacéutica convencional, esta última se disuelve rápidamente en los contenidos del estómago, el fármaco se libera y es probable que sea absorbido en el torrente sanguíneo. Esto conduce a concentraciones de fármaco sistémicas elevadas y, así, a un riesgo incrementado de efectos secundarios indeseados y, al mismo tiempo, a bajas concentraciones de fármaco en el lugar de acción en el colon, dando como resultado una eficacia terapéutica deficiente2, 3. Estas limitaciones pueden superarse si se suprime la liberación de fármaco en el estómago y en el intestino delgado y, de forma controlada en el tiempo, en el colon. Este tipo de suministro al colon de fármacos específico para el lugar también podría ofrecer una oportunidad interesante para que fármacos proteicos y peptídicos sean absorbidos en la circulación sistémica tras la administración por vía oral4.

Para permitir la liberación dirigida al colon, el fármaco puede ser embebido, por ejemplo, dentro de un formador de la matriz polimérica, o comprimidos o peletes cargados con fármaco tales como perlas, de aproximadamente 0, 5-1 mm de diámetro, o se puede revestir con una película polimérica5, 6, 7. En el aparato digestivo (GIT) superior, la permeabilidad de las redes poliméricas para el fármaco debería ser baja, mientras que las barreras macromoleculares deben volverse permeables una vez que se alcanza el colon. Este aumento en la permeabilidad a fármacos de las redes poliméricas en el sitio de acción podría ser inducido mediante: (i) un cambio en el pH de los contenidos del GIT, (ii) un cambio en la calidad y/o cantidad de enzimas a lo largo del GIT8, 9, 10, 11, o (iii) cambios estructurales significativos dentro de la forma de dosificación que se produce después de un tiempo de retardo predeterminado (p. ej. formación de fisuras en revestimientos de película muy poco permeables que proporcionan patrones pulsátiles de liberación de fármacos) 12, 13, 14, 15. Alternativamente, la liberación del fármaco ya se podría iniciar en el estómago y continuar a lo largo del GIT, a una velocidad que sea lo suficientemente baja como para asegurar que el fármaco siga estando dentro de la forma de dosificación una vez que se alcanza el colon.

Un intento por resolver el problema de la liberación dirigida al colon se describe en el documento US2005220861A, el cual se refiere a una formulación de liberación controlada para suministrar metasulfobenzoato sódico de prednisolona. La formulación comprende metasulfobenzoato sódico de prednisolona rodeada por un revestimiento que comprende amilosa vítrea, etilcelulosa y sebacato de dibutilo, en el que la relación de amilosa a etilcelulosa es de (1:3, 5) a (1:4, 5) , y en el que la amilosa es amilosa de cereal o maíz. En contraposición con la solicitud de patente americana número US2005220861, el sistema descrito en la presente invención está adaptado al estado patológico de pacientes. Este es un aspecto muy crucial, ya que, para permitir la liberación dirigida al colon, la forma de dosificación debe hacerse más permeable para el fármaco una vez que se ha alcanzado el colon. Esto se puede asegurar, por ejemplo, mediante una degradación preferencial de un compuesto que impide una liberación rápida del fármaco en el tubo digestivo superior. Esta degradación específica para el sitio puede basarse en diferencias significativas en la calidad y cantidad de enzimas presentes en el tubo digestivo superior frente al colon. El compuesto no debería ser degradado en el tubo digestivo superior (e impedir la liberación de fármacos) , sino que se debería degradar en el colon (y, así, permitir la liberación de fármacos) . El comportamiento de este tipo de sistemas avanzados de suministro de fármacos depende fundamentalmente de las condiciones medioambientales en el colon de los pacientes, en particular de los tipos y concentraciones de las enzimas presentes en el colon. Es bien conocido y se ha documentado bien en la bibliografía que el estado patológico puede verse afectado significativamente por la calidad y cantidad de la microflora secretora de enzimas en el tubo digestivo. Esto es particularmente cierto para la microflora en el colon de pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino: así, la calidad y cantidad de enzimas presentes en el colon de un paciente pueden variar significativamente de las de un sujeto sano. Por consiguiente, el comportamiento de este tipo de sistemas de suministro de fármacos puede verse significativamente afectado por el estado patológico. Fracasan sistemas que se basan en la degradación preferencial por parte de enzimas que no están presentes en concentraciones suficientes en el estado patológico en el colon del paciente. La presente invención da a conocer, por vez primera, formas de dosificación que permiten el suministro controlado de ingrediente activo bajo condiciones patofisiológicas: en heces de pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino. Así, el comportamiento de estas formas de dosificación se asegura bajo las condiciones patofisiológicas dadas in vivo. Esto es decisivo para el éxito y la seguridad del tratamiento.

El documento US6534549 se refiere a un método para producir una composición de liberación controlada que comprende una mezcla de un polímero formador de película sustancialmente insoluble en agua y amilosa en un sistema disolvente que comprende (1) agua y (2) un disolvente orgánico miscible con agua que por sí mismo es capaz de disolver el polímero formador de película, se pone en contacto con un material activo y la composición resultante se seca. La composición es particularmente adecuada para suministrar agentes terapéuticos al colon. En contraposición con la presente invención, esa descripción acomete sistemas de suministro de fármacos preparados utilizando un disolvente orgánico. Este no es el caso en la presente invención. El uso de disolventes orgánicos implica varios problemas, incluidos la toxicidad y aspectos medioambientales, así como peligros de explosión. Además de ello, el uso de amilosa implica la extracción de este polímero y su estabilización. La amilosa se extrae del almidón después de una etapa de hidrólisis y de purificación. Este proceso es complejo y es utilizable con dificultad a nivel industrial. Esta formulación no tiene en cuenta la cinética de liberación del fármaco para pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino. Se ha de señalar que los tipos y cantidades de bacterias presentes en el colon de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino pueden diferir significativamente de los de sujetos sanos. Así, los tipos y cantidades de enzimas segregadas por estas bacterias y que están en contacto con el sistema de suministro de fármacos pueden diferir significativamente. Por consiguiente, el comportamiento del sistema de suministro de fármacos puede diferir significativamente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosificación de suministro para controlar la velocidad y el grado de suministro de un ingrediente activo, por ejemplo, sin limitación, un ingrediente farmacéutico activo, ingredientes activos biológicos, químicos, nutracéuticos, agrícolas o nutricionales.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar nuevos revestimientos de película poliméricos que permitan la liberación dirigida al colon del fármaco, específica para el sitio, y que puedan utilizarse para pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino así como para pacientes con un colon sano.

Un objeto adicional de la presente invención consiste en proporcionar nuevos revestimientos de película poliméricos que tengan una estabilidad mecánica suficiente para resistir el esfuerzo de cizallamiento cuando se exponen al GIT superior (debido a la movilidad gastrointestinal) y para resistir la presión hidrostática potencialmente significativa desarrollada dentro de las formas de dosificación debido a la penetración... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación de suministro de liberación controlada para la liberación controlada de un ingrediente activo, que comprende

-una partícula central, en la que el ingrediente activo está dispersado o disuelto, y

-una mezcla polimérica de revestimiento de al menos un polímero insoluble en agua y: una composición de al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en almidones modificados y almidones de legumbres, mostrando dicha composición un contenido de amilosa de entre 25 y 45% en peso seco con respecto al peso seco de almidón, o al menos una dextrina indigestible o maltodextrina indigestible.

2. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho almidón modificado está estabilizado.

3. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en la que la maltodextrina indigestible o dextrina indigestible tiene entre 15 y 35% de enlaces glucosídicos 1->6, un contenido de azúcar reductor menor que 20%, un índice de polimolecularidad menor que 5 y una masa molecular media numérica Mn a lo sumo igual a 4.500 g/mol.

4. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la mezcla polimérica comprende un plastificante, preferiblemente en un contenido entre 25% y 30% p/p referido al contenido de polímero insoluble en agua.

5. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en polímeros de ésteres acrílicos y/o metacrílicos, polímeros o copolímeros de acrilato o metacrilato, poli (ésteres vinílicos) , poli (acetatos de vinilo) , ésteres de ácido poliacrílico, y copolímeros de butadieno-estireno, copolímeros de éster de metacrilato, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) , goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, zeina, acetato de almidón.

6. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 4 o reivindicación 5, en la que el plastificante es un plastificante soluble en agua, seleccionándose preferiblemente el plastificante del grupo que consiste en polioles, ésteres orgánicos, aceites o glicéridos, lecitina de soja, solos o como una mezcla de uno con otro.

7. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha forma de dosificación de suministro de liberación controlada es una forma de dosificación de multipartículas.

8. Un método para preparar una forma de dosificación de suministro de liberación controlada según las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicho método:

o formar una mezcla polimérica de:

• al menos un polímero insoluble en agua y

• una composición de al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en almidones modificados y almidones de legumbres, mostrando dicha composición un contenido de amilosa de entre 25 y 45% en peso seco con respecto al peso seco de almidón, o al menos una dextrina indigestible o maltodextrina indigestible,

o embeber dicho ingrediente activo en la mezcla polimérica, revistiendo una partícula central en la que está dispersado o disuelto el ingrediente activo.