Un compuesto de la Fórmula:

Poliéteres pentacíclicos condensados.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos de poliéter policíclicos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento y de composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades. Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto poliéter policíclico natural, "brevenal", aislado del dinoflagelado marino K. brevis, y sus derivados. También se refiere a composiciones farmacéuticas y al uso de los compuestos para la preparación de medicamentos para tratar el envenenamiento con brevetoxina y ciguatoxina y enfermedades que se caracterizan por reducción de la depuración de moco y la disfunción mucociliar.

Antecedentes

La reducción de la depuración de moco es una característica patológica de enfermedades tales como la fibrosis quística; enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (también conocida como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y asma. La alteración de la depuración del moco también puede contribuir al aumento de la incidencia de enfermedades pulmonares y obstrucción de las vías respiratorias. En particular, la fibrosis quística se caracteriza por el funcionamiento anormal de las células epiteliales respiratorias. La fibrosis quística (o "CF") es causada por un gen defectuoso que codifica un transportador de Na⁺/Cl^- presente en la superficie de las células epiteliales que revisten las vías respiratorias conductoras del pulmón y otros órganos. Se han identificado cientos de mutaciones en este gen, todas las cuales producen un transporte defectuoso de sodio y cloruro por las células epiteliales. La fibrosis quística (CF) es la enfermedad genética recesiva autosómica más común en los caucásicos que causa muerte prematura en los Estados Unidos. Es causada por mutaciones en el cromosoma 7, que codifica para el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El CFTR codifica una proteína epitelial de la membrana apical que actúa como canal de cloruro regulado por AMPc y como regulador del canal de sodio epitelial. Los defectos o ausencia del CFTR observados en los pacientes con CF se pueden observar como cambios en la ultraestructura de las cilias, en el transporte de iones sodio y cloruro, y en el transporte de agua a través de las células epiteliales respiratorias. Estos cambios pueden producir espesamiento de la mucosidad y reducción de la depuración mucociliar que lleva a infecciones de las vías respiratorias. Esto sugiere que el CFTR en tejido pulmonar normal puede regular el ENaC regulando por disminución su conductancia de iones sodio a través del epitelio de las vías respiratorias y reduciendo el transporte de agua hacia el interior de la célula, lo que origina una mucosidad menos viscosa y una depuración mucociliar más rápida.

El tratamiento actual para la CF se ha centrado en varias terapias diferentes pero el tratamiento más efectivo hasta la fecha es el uso de compuestos que cambian la viscosidad de la mucosidad y tratar las infecciones pulmonares que surgen cuando las bacterias quedan atrapadas en la mucosidad espesa. Las terapias para aumentar la depuración mucociliar generalmente apuntan a dos estrategias diferentes. La primera es regular la absorción de sodio en las células epiteliales apicales usando bloqueantes de los canales de sodio tales como amilorida y sus derivados. Al reducir la absorción de sodio, se limita el transporte de fluido hacia el interior de las células epiteliales y se normaliza el volumen de líquido superficial.

La segunda estrategia es utilizar compuestos dirigidos a los receptores purinérgicos (es decir, UTP e INS37217), que activan la secreción de cloruro en las células epiteliales respiratorias, lo que a su vez disminuye la absorción de sodio y aumenta el volumen del líquido superficial. También se considera que los receptores purinérgicos regulan la secreción de mucinas y participan en la activación del batido ciliar. Al aumentar la frecuencia de batido ciliar, podría aumentar el transporte de moco, lo que podría eliminar las bacterias y otras partículas de los pulmones más rápidamente.

Estas observaciones indican que la activación de los canales de sodio puede llevar a defectos en la depuración de moco y la broncoconstricción, las cuales se asocian, ambas, con enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen la CF.

Si la activación de los canales de sodio dependientes del voltaje contribuye a las enfermedades pulmonares, entonces la modulación efectiva de los canales de sodio dependientes del voltaje puede ser útil para aliviar las patologías de las vías respiratorias asociadas con la disfunción mucociliar, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, infección pulmonar (por ejemplo, neumonía, Pseudomonas), y fibrosis quística. En consecuencia, se necesitan agentes activos que puedan modular el transporte de agua a través de las membranas apicales de las células epiteliales, estos compuestos podrían ser útiles para la regulación de la depuración del moco, así como el tratamiento o prevención de afecciones o enfermedades asociadas con la disfunción mucociliar.

Las mareas rojas de Florida son conocidas por tener efectos adversos sobre la vida marina y los seres humanos. Estas mareas se han vinculado con gran mortalidad de peces, mortalidad de mamíferos marinos e incluso enfermedades humanas. Las enfermedades humanas causadas por las mareas rojas incluyen irritación respiratoria a través del contacto o inhalación y envenenamiento por mariscos neurotóxicos (NSP) a partir del consumo de mariscos expuestos o contaminados (Purkerson-Parker, et al., Chemistry and Biology, 2000,7: 385-393; Baden, D.G., et al., Toxicon, 1982; 20(5):929-932; Baden, D.G., et al., Int. Rev. Cytol., 1983; 82:99-150). Los síntomas del NSP incluyen náuseas, vómitos, diarrea, y broncoconstricción (Purkerson-Parker, et al. 2000). El agente causante de los organismos de la marea roja ha sido aislado e identificado como brevetoxina.

El envenenamiento por pescado con ciguatera (CFP) es una forma de intoxicación humana por el consumo peces marinos subtropicales y tropicales que han acumulado toxinas naturales a través de su dieta. Se sabe que las toxinas se originan en varias especies dinoflageladas (algas) que son comunes en las regiones endémicas de ciguatera en las latitudes inferiores. Los peces marinos más comúnmente implicados en el envenenamiento por pescado con ciguatera incluyen meros, barracudas, pargos, lucios, caballa y pez ballesta. Muchas otras especies de peces de agua cálida pueden contener toxinas de ciguatera. La aparición de peces tóxicos es esporádica, y no todos los peces de una especie determinada o de una localidad determinada serán tóxicos.

Los signos iniciales de envenenamiento aparecen dentro de las seis horas posteriores al consumo de pescado tóxico y normalmente incluyen una combinación de trastornos gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos y diarrea), neurológicos (por ejemplo, parestesia intensificada, artralgia, mialgia, cefalea, inversión sensorial de temperatura y sensibilidad aguda a temperaturas extremas, vértigo y debilidad muscular) y cardiovasculares (por ejemplo, arritmia, bradicardia o taquicardia y reducción de la presión arterial). Los síntomas definidos dentro de estas categorías generales varían con el origen geográfico de los peces tóxicos. El diagnóstico de CFP continúa siendo poco satisfactorio y se basa normalmente en antecedentes dietarios recientes.

El envenenamiento por ciguatera usualmente es autolimitado, y los signos de la intoxicación a menudo remiten en varios días desde el comienzo. Sin embargo, en casos severos se sabe que los síntomas neurológicos persisten desde semanas a meses. En pocos casos aislados los síntomas neurológicos han persistido durante varios años, y en otros casos los pacientes recuperados han experimentado recurrencia de los síntomas neurológicos meses a años después de la recuperación. Dichas recaídas están con mayor frecuencia asociadas con cambios en los hábitos dietarios o con el consumo de alcohol. Existe una baja incidencia de muerte resultante de insuficiencia respiratoria y cardio- vascular.

Los tratamientos actuales para el envenenamiento por pescado con ciguatera distan de ser satisfactorios. Normalmente se usa la administración de manitol pero usualmente es sólo eficaz si se usa en las primeras 48 - 72 horas de exposición. El tratamiento del CFP crónico es usualmente sintomático.

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula:

en la que

R es alquilo C₁-C₁₂, alquenilo C₂-C₁₂, ésteres de alquilo C₁-C₁₂, alquil C₁-C₁₂ amidas, ésteres de alquenilo C₉-C₁₂, ésteres de alquilarilo C₁-C₁₂, ésteres de alquenilarilo C₄-C₁₂, alquenil C₉-C₁₂ amidas, alcoxi C₁-C₁₂, formilalquilo C₁-C₁₂, formilalquenilo C₂-C₁₂, alcanoilalquilo C₁-C₁₂, alcanoilalquenilo C₂-C₁₂, carboxialquilo C₁-C₁₂, carboxialquenilo C₂-C₁₂, en los que los grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con 1-6 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo C₃-C₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclilo C₃-C₁₂ opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, halógeno, alquenilo C₂-C₆, OH, nucleósidos, nucleótidos, purinas, pirimidinas, ésteres aromáticos, ésteres de arilo, ésteres de cicloalquilo, ésteres de cicloalquenilo, purinas o pirimidinas;

OR₁ es OH u -O(CO)CH₃;

R₂ es -CH=CHCH=CH₂, -CH₂-fenilo o -CH₂-piridilo, en los que los grupos fenilo y piridilo está opcionalmente sustituidos en cada posición sustituible con un grupo que es de modo independiente alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, -CO₂H, alcoxi C₁-C₆-carbonilo, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁-C₆) o -C(O)N(alquil C₁-C₆)(alquilo C₁-C₆) o sus sales, solvatos, ésteres, amidas, hidratos farmacéuticamente aceptables, o sus combinaciones.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R es

en el que

Hal es cloro, fluoro, yodo o bromo;

R₃ se selecciona de H, OH, NH₂, halógeno y NO₂, e

Y se selecciona de CH, N, O y S.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, sal, solvato, hidrato, éster, amida o isómero farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, y

al menos un vehículo, excipiente, disolvente, adyuvante, diluyente farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos.

5. Una composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria y la forma de dosificación comprende de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la reivindicación 1.

6. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar la disfunción mucociliar en un individuo.

7. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o tratar y prevenir enfermedades asociadas con la reducción de la depuración de moco en un mamífero.

8. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con la reducción de la depuración de moco en un mamífero.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la cantidad terapéuticamente efectiva se administra en una dosis entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 100 mg por día.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende una dosis entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 10 mg por día.

11. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar a un individuo que padece, o tiene riesgo aumentado de desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad pulmonar, infección pulmonar o fibrosis quística.

12. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para regular la depuración de moco en una célula.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R₁ es H.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R₂ es -CH=CHCH=CH₂.

16. Uso de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad industrial.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad industrial está causada o agravada por la inhalación de gases, partículas de productos textiles, polvo u otras partículas o vapores industriales.

18. Uso de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección que resulta de la inhalación de partículas bacterianas u otras partículas patogénicas.

 

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