Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas.

Conjugado de Fórmula (AB) o (AC):

y sales y solvatos del mismo,

en el que: las líneas de puntos indican la presencia opcional de un doble enlace entre C1 y C2 o C2 y C3;

R2 se selecciona independientemente entre H, OH, ≥O, ≥CH2, CN, R, OR, ≥CH-RD, ≥C(RD)2, O-SO2-R, CO2R y COR, y opcionalmente se selecciona adicionalmente entre halo o dihalo;

en los que RD se selecciona independientemente entre R, CO2R, COR, CHO, CO2H y halo; R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn y halo;

R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn y halo;

R10 es un enlazador conectado a un agente de unión a célula seleccionado entre un anticuerpo, un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión y un polipéptido cíclico; Q se selecciona independientemente entre O, S y NH; R11 es H o R o, cuando Q es O, SO3M, en el que M es un catión metálico;

cada uno de R y R' se selecciona independientemente entre los grupos opcionalmente sustituidos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20, y opcionalmente en relación al grupo NRR', R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros;

R'' es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, N(H), NMe y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por NH2;

cada X es O, S o N(H); y en el que R2", R6", R7", R9", X", Q" y R11" son como se han definido de acuerdo con R2, R6, R7, R9, X, Q y R11 respectivamente, y RC es un grupo de terminación.

Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas La presente invención se refiere a pirrolobenzodiacepinas (PBD) , en concreto pirrolobenzodiacepinas que tienen un grupo protector N10, en forma de un enlazador a un agente de unión a célula.

Antecedentes de la invención Pirrolobenzodiacepinas Algunas pirrolobenzodiacepinas (PBS) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de PBD, antramicina, se descubrió en 1965 (Leimgruber, y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965) ; Leimgruber, y col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 15 (1965) ) . Desde entonces se han comunicado numerosas PBD naturales y se han desarrollado más de 10 vías sintéticas de una serie de análogos (Thurston, y col., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) ) . Los miembros de la familia incluyen abeimicina (Hochlowski, y col., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987) ) , quicamicina (Konishi, y col., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984) ) , DC-81 (patente japonesa 58-180 487; Thurston, y col., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990) ; Bose, y col., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992) ) , mazetramicina (Kuminoto, y col., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980) ) ,

neotramicinas A y B (Takeuchi, y col., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) ) , porotramicina (Tsunakawa, y col., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988) ) , protracarcina (Shimizu, y col., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) ; Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987) ) , sibanomicina (DC-102) (Hara, y col., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988) ; Itoh, y col., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988) ) , sibiromicina (Leber, y col., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988) ) y tomamicina (Arima, y col., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972) ) . Las PBD tienen la estructura general:

Difieren en el número, tipo y posición de los sustituyentes, en sus anillos A aromáticos y en los anillos C de pirrolo, y en el grado de saturación del anillo C. En el anillo B hay una imina (N=C) , una carbinolamina (NH-CH (OH) ) , o un carbinolamina metiléter (NH-CH (OMe) ) en la posición N10-C11, que es el centro electrófilo responsable de la alquilación del AND. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición C11a quiral que les proporciona un giro dextrógiro cuando se ve desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional adecuada para isohelicidad con la ranura menor del ADN de la forma B, lo que conduce a un acoplamiento preciso en el sitio de unión (Kohn, En Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975) ; Hurley y Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986) ) . Su capacidad para formar un aducto en el surco menor les permite interferir en el procesamiento del ADN, de ahí su uso como agentes antitumorales.

Los presentes inventores han divulgado anteriormente en el documento WO 2005/085251, compuestos de PBD diméricos portadores de sustituyentes de arilo C2, tales como;

N

N

O

OH H

N OMe MeO N

O O

ZC-207

MeO OMe . Se ha demostrado que estos compuestos son muy útiles como agentes citotóxicos.

Un compuesto de pirrolobenzodiacepina particularmente ventajoso se describe en Gregson y col. (Chem. Commun. 1999, 797-798) como compuesto 1 y Gregson y col. (J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174) como compuesto 4a. Este compuesto, también conocido como SJG-136, se muestra a continuación:

NN O OH H

N OMe MeO N

OO

SJG-136

.

Los presentes inventores han divulgado previamente que los compuestos de PBS pueden emplearse como profármacos protegiéndoles en la posición N10 con un grupo protector de nitrógeno, que se puede eliminar in vivo (documento WO 00/12507) . Muchos de estos grupos protectores son carbamatos y tienen, por ejemplo, la estructura:

* En la que el asterisco (*) indica el punto de unión al átomo N10 de l PBD.

Los presentes inventores también han descrito la preparación de compuestos de PBD que tienen un grupo protector de carbamato de nitrógeno en la posición N10 (documento 2005/023814) . Los grupos protectores se pueden eliminar de la posición N10 del grupo PBD para dejar un enlace imina N10-C11. Se describe una serie de grupos protectores, incluidos grupos que se pueden escindir mediante la acción de enzimas.

El documento WO 2007/085930 describe la preparación de compuestos diméricos de OBS que tienen grupos enlazadores para conectar con un agente de unión a célula, tal como un anticuerpo. El enlazador está presente en el puente que une las unidades monoméricas de PBD del dímero.

Conjugados anticuerpo-fármaco Se ha establecido una terapia de anticuerpos para el tratamiento dirigido de pacientes con cáncer, trastornos inmunológicos y angiogénicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357) . El uso de conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) , es decir inmunoconjugados, para la liberación local de agentes citotóxicos o citostáticos, es decir fármacos para matar o inhibir células tumorales en el tratamiento de cáncer, está dirigido a la liberación del grupo farmacológico a tumores, y acumulación celular en los mismos, mientras que la administración sistémica de estos fármacos no conjugados puede tener como resultado niveles inaceptables de toxicidad en las células normales así como en las células tumorales que se busca eliminar (Xie y col. (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6 (3) :281-291; Kovtun y col. (2006) Cancer Res. 66 (6) :3214-3121; Law y col. (2006) Cancer Res. 66 (4) :2328-2337; Wu y col. (2005) Nature Biotech. 23 (9) :1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patentes 15 (9) :1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail y col. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos y Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614) .

De este modo se busca una eficacia máxima con una toxicidad mínima. Los esfuerzos para diseñar y perfeccionar los ADC se han centrado en la selectividad de los anticuerpos monoclonales (AcMo) además de en el mecanismo de acción, la unión al fármaco y la proporción fármaco/anticuerpo (carga) y las propiedades de liberación de fármaco (Junutula, y col., 2008b Nature Biotech., 26 (8) :925-932; Dornan y col (2009) Blood 114 (13) :2721-2729; documento US 7521541; documento US 7723485; documento WO2009/052249; McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sel. 19 (7) : 299-307; Doronina y col. (2006) Bioconj. Chem. 17:114-124; Erickson y col (2006) Cancer Res. 66 (8) :1-8; Sanderson y col. (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852; Jeffrey y col. (2005) J. Med. Chem. 48:1344-1358; Hamblett y col. (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070) . Los grupos farmacológicos pueden ejercer sus efectos citotóxicos y citostáticos mediante mecanismos, incluida la unión a tubulina, la unión a ADN o la inhibición de topoisomerasa. Algunos fármacos citotóxicos tienden a ser inactivos o menos activos cuando se conjugan con anticuerpos grandes o ligandos de receptores de proteínas.

Los presentes inventores han desarrollado un nuevo enfoque para la formación de conjugados de PBD con agentes de unión a célula y, en concreto, conjugados de anticuerpos con PBD.

Descripción resumida de la invención En un aspecto general, la presente invención proporciona un conjugado que comprende un compuesto de PBD conectado a través de la posición N10 mediante un enlazador a un agente de unión a célula. El enlazador es un enlazador lábil y puede ser un enlazador lábil a enzimas. El agente de unión a célula es, preferentemente, un anticuerpo.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona conjugados de fórmula (AB) o (AC) :

RC R9" R10

R11"R9 QR11

Q" N

N H

X"

X

H

R"

R7''

R7

N N

R2"

R2

R6"

R6

OO

AB

R9" R10

R9

QR11 N

N H

X"

X HR"

R7''

R7N N

R2"

R2

R6"

R6

OO

AC

y sales y solvatos del mismo, en el que: las líneas de puntos indican la presencia opcional de un doble enlace entre C1 y C2 o C2 y C3; R2 se selecciona independientemente entre H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C (RD) 2, O-SO2-R,

CO2R y COR, y opcionalmente se selecciona adicionalmente entre halo o dihalo; en los que RD se selecciona independientemente entre R, CO2R, COR, CHO, CO2H y halo; R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y

halo; R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y halo;35 R10 es... [Seguir leyendo]

1. Conjugado de Fórmula (AB) o (AC) :

RC R9" R9 R10

R11"

QR11

Q" N

N H

X"

X H

R"

R7''

R7

N N

R2"

R2

R6"

R6

OO

AB

R9" R9 R10

QR11 N

N H

X"

X HR"

R7''

R7N N

R2"

R2

R6"

R6

OO

AC

y sales y solvatos del mismo, en el que: las líneas de puntos indican la presencia opcional de un doble enlace entre C1 y C2 o C2 y C3; R2 se selecciona independientemente entre H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C (RD) 2, O-SO2-R,

CO2R y COR, y opcionalmente se selecciona adicionalmente entre halo o dihalo; en los que RD se selecciona independientemente entre R, CO2R, COR, CHO, CO2H y halo; R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y

halo; R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y halo; R10 es un enlazador conectado a un agente de unión a célula seleccionado entre un anticuerpo, un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión y un polipéptido cíclico; Q se selecciona independientemente entre O, S y NH; R11 es H o R o, cuando Q es O, SO3M, en el que M es un catión metálico; cada uno de R y R’ se selecciona independientemente entre los grupos opcionalmente sustituidos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20, y opcionalmente en relación al grupo NRR’, R y R’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R’’ es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por 45 ejemplo, O, S, N (H) , NMe y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por NH2; cada X es O, S o N (H) ; y en el que R2”, R6”, R7”, R9”, X”, Q” y R11” son como se han definido de acuerdo con R2, R6, R7, R9, X, Q y R11

respectivamente, y RC es un grupo de terminación.

2. Conjugado, según la reivindicación 1, en el que R10 es un grupo:

O

en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, CBA es un agente de unión a célula, L1 es un 55 enlazador escindible, A es un grupo de conexión que conecta L1 al agente de unión a célula, L2 es un enlace covalente o, junto con -OC (=O) -, forma un enlazador de auto-destrucción.

3. Conjugado, según la reivindicación 2, en el que L1 es una enzima escindible.

4. Conjugado, según la reivindicación 3, en el que L1 comprende un dipéptido y el grupo -X1-X2- en el dipéptido, -NH-X1-X2-CO-, se selecciona entre:

-Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-,

-Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg-, -Trp-Cit-.

5. Conjugado, según la reivindicación 4, en el que el grupo -X1-X2- en el dipéptido, -NH-X1-X2-CO-, es -Phe-Lys-, -Val-Ala- o -Val-Cit-.

6. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en el que el grupo X2-CO- está conectado a L2, y el grupo NH-X1- está conectado a A.

7. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que L2 junto con OC (=O) forma un enlazador de auto-destrucción.

8. Conjugado, según la reivindicación 7, en el que C (=O) O y L2 forman juntos el grupo:

O en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, la línea ondulada indica el punto de unión al enlazador L1, Y es NH, O, C (=O) NH o C (=O) O, y n es de 0 a 3. 25

9. Conjugado, según la reivindicación 8, en el que Y es NH, y n es 0.

10. Conjugado, según la reivindicación 2, en el que L1 y L2 junto con -OC (=O) - comprenden un grupo seleccionado entre:

O O *

N

NH H

NH2 o O

O en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, y la línea ondulada indica el punto de unión a A.

11. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que A es:

(i)

en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión a célula, y n es de 0 a 6; o (ii)

en el que el asterisco indica el punto de unión a L1, la línea ondulada indica el punto de unión al agente de unión a célula, n es 0 ó 1, y m es de 0 a 30.

12. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en el que el agente de unión a célula está conectado a A a través de un enlace tioéter formado a partir de un residuo de tiol de cisteína del agente de unión a célula y un grupo malemida de A.

13. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente de unión a célula de R10 es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo.

14. Conjugado, según la reivindicación 13, en el que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo para un antígeno asociado a tumor.

15. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 es independientemente H y R6 es independientemente H.

16. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 es independientemente OMe.

17. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es O.

18. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R11 es H.

19. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las líneas de puntos indican la presencia opcional de un doble enlace entre C2 y C3.

20. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 se selecciona independientemente entre H, =O, =CH2, R, =CH-RD y =C (RD) 2.

21. Conjugado, según la reivindicación 20, en el que R2 es independientemente =CH2.

22. Conjugado, según la reivindicación 20, en el que R2 es independientemente arilo C5-20 opcionalmente sustituido.

23. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R" es un grupo alquileno C3 o un grupo alquileno C5.

24. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que RC puede eliminarse de la posición N10 para dejar un enlace imina N10-C11.

25. Conjugado, según la reivindicación 24, en el que RC es un grupo protector de carbamato seleccionado entre: Alloc Fmoc Boc Troc Teoc Psec

Cbz PNZ.

26. Conjugado, según la reivindicación 24, en el que RC es un grupo: L3

*

L2 O

G2

O

en el que el asterisco indica el punto de unión a la posición N10, G2 es un grupo de terminación, L3 es un enlace covalente o un enlazador escindible L1, L2 es un enlace covalente o, junto con OC (=O) , forma un enlazador de autodestrucción.

27. Conjugado, según la reivindicación 26, en el que L3 es un enlazador escindible L1, y se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6.

28. Conjugado, según la reivindicación 26 o reivindicación 27, en el que L2 junto con OC (=O) forma un enlazador de auto-destrucción, y el enlazador de auto-destrucción es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9.

29. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que G2 es Ab o Moc, o es un grupo protector

de carbamato seleccionado entre: Alloc Fmoc Boc Troc Teoc Psec Cbz PNZ.

30. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en terapia.

31. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto, en el que la enfermedad es cáncer.

32. Conjugado que tiene la fórmula:

Ab− (L−D) p en el que Ab es un anticuerpo unido mediante un grupo enlazador (L) al grupo farmacológico PBD (D) de fórmula (AB) o (AC) , y p es un número entero de 1 a aproximadamente 8, en el que el grupo enlazador (L) y el grupo farmacológico PBD (D) de fórmula (AB) o (AC) es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.

33. Conjugado, según la reivindicación 32, en el que Ab es un anticuerpo que se une a uno o más antígenos asociados a tumores o receptores de la superficie celular seleccionados entre (1) - (36) :

(1) BMPR1B (receptor de la proteína morfogenética ósea de tipo IB) ;

(2) E16 (LAT1, SLC7A5) ;

(3) STEAP1 (seis antígenos epiteliales transmembrana de la próstata)

(4) 0772P (CA125, MUC16) ;

(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, factor potenciador de megacariocitos, mesotelina) ;

(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia 34 de transportadores de soluto (fosfato sódico) , miembro 2, transportador 3b de fosfato dependiente de sodio de tipo II, ) ;

(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, dominio sema, siete repeticiones de trombospondina (tipo 1 y similar al tipo 1) , dominio transmembrana (TM) y dominio citoplasmático corto, (semaforina) 5B) .

(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN ADNc 2700050C12, gen de RIKEN ADNc 2700050C12) ;

(9) ETBR (receptor de tipo B de la endotelina) ;

(10) MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315) ;

(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado al cáncer de próstata, proteína 1 asociada al cáncer de próstata, seis antígenos epiteliales transmembrana de la próstata 2, seis proteínas prostáticas transmembrana) ;

(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, potencial canal catiónico del receptor transitorio, subfamilia M, miembro 4) ;

(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma) ;

(14) CD21 (CR2 (receptor 2 del complemento) o C3DR (receptor C3d/del virus de Epstein Barr) o Hs 73792) ;

(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (beta asociado a inmunoglobulina) , B29) ;

(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (proteína 1a de anclaje de fosfatasa que contiene el dominio SH2) , SPAP1B, SPAP1C) ;

(17) HER2;

(18) NCA;

(19) MDP;

(20) IL20Rα;

(21) Brevican;

(22) EphB2R;

(23) ASLG659;

(24) PSCA;

(25) GEDA;

(26) BAFF-R (receptor del factor de activación de células B, receptor BLyS 3, BR3) ;

(27) CD22 (receptor de células B, isoforma CD22-B) ;

(28) CD79a (CD79A, CD79α, alfa asociada con inmunoglobulina) ;

(29) CXCR5 (receptor 1 del linfoma de Burkitt) ;

(30) HLA-DOB (subunidad beta de la molécula de clase II del MHC (antígeno Ia) ) ;

(31) P2X5 (canal iónico 5 aplicado al ligando P2X del receptor purinérgico) ;

(32) CD72 (antígeno CD72 de diferenciación de las células B, Lyb-2) ;

(33) LY64 (antígeno 64 de linfocitos (RP105) , proteína de membrana de tipo 1 de la familia de repeticiones ricas en leucina (LRR) ;

(34) FcRH1 (proteína 1 similar al receptor de Fc) ;

(35) IRTA2 (receptor de la superfamilia de las inmunoglobulinas 2 asociado a la translocación) ; y

(36) TENB2 (posible proteoglicano transmembrana) .

34. Conjugado, según la reivindicación 42, en el que el Ab es un anticuerpo modificado con cisteína.

35. Conjugado, según la reivindicación 32 o la reivindicación 33, en el que el Ab es un anticuerpo que se une a un receptor ErbB.

36. Conjugado, según la reivindicación 35, en el que el Ab es trastuzumab.

37. Conjugado, según la reivindicación 32 o la reivindicación 33, en el que el Ab es un anticuerpo anti-HER2, anti-Steap 1 o anti-CD22.

38. Conjugado, según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37, en el que p es 1, 2, 3 ó 4.

39. Conjugado, según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 38, que tiene una fórmula seleccionada entre:

NH2

O H

H ON

N N

O

H

O N

S

O

Ab

O O

OH NO O N

H H

N OMe MeO N

p

OO

O

H

H

N

ON

NO H

O NS

O

Ab

O

OHO

N

NO

OH H

N OMe MeO N OO

p

NH2 NH

O

O

HH

N

ON

NO H

O NS

O

Ab

O OHO

N

NO

OH H

N OMe MeO N OO

p

p

en el que n es un número entero de 1 a 24. 5

40. Conjugado, según la reivindicación 39, en el que n es un número entero de 1 a 12.

41. Conjugado, según la reivindicación 40, en el que n es 4 u 8.

42. Composición farmacéutica que comprende el conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o las reivindicaciones 32 a 41, un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

43. Composición farmacéutica, según la reivindicación 42, que comprende adicionalmente una cantidad

terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico. 15

44. Uso de un conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o las reivindicaciones 32 a 41, en la preparación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto.

45. Compuesto de fórmula (EB) o (EC) : 20

RCR9" R9 RL R11"

QR11 Q" N

N H

X"

X

H 25

R"

R7''

R7N N

R2"

R2

R6"

R6

OO R9" R9 RL

QR11 N

EB

N H

X"

X

H

R"

R7''

R7N N R2

R2"

R6"

R6

O O

EC

y sales y solvatos del mismo, en el que las líneas de puntos indican la presencia opcional de a doble enlace entre C1 y C2 o C2 y C3; R2 se selecciona independientemente entre H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C (RD) 2, O-SO2-R, CO2R y COR, y opcionalmente se selecciona adicionalmente entre halo o dihalo;

en los que RD se selecciona independientemente entre R, CO2R, COR, CHO, CO2H, y halo; R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y halo; R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y halo; RL es un enlazador para la conexión a un agente de unión a célula seleccionado entre un anticuerpo, un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión y un polipéptido cíclico;

Q se selecciona independientemente entre O, S y NH;

R11 es H, o R o, cuando Q es O, R11 es SO3M, en el que M es un catión metálico; cada uno de R y R’ se selecciona independientemente entre los grupos opcionalmente sustituidos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C520, y opcionalmente en relación al grupo NRR’, R y R’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros;

R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo O, S, N (H) , NMe y/o anillos aromáticos, por ejemplo benceno o piridina, estando dichos anillos opcionalmente sustituidos con NH2;

cada X es O, S o N (H) ; y en el que R2”, R6”, R7”, R9”, R11”, Q” y X” son como se han definido de acuerdo con R2, R6, R7, R9, R11, Q y X 10 respectivamente, y RC es un grupo de terminación; en el que RL es diferente a RC.

46. Compuesto, según la reivindicación 45, que tiene la estructura:

47. Compuesto, según la reivindicación 46, en el que n es un número entero de 1 a 12.

48. Compuesto, según la reivindicación 47, en el que n es 4 u 8.

49. Compuesto, según la reivindicación 45, que se selecciona entre: NH2

O H

H ON

N N

O

H

O N

O

O O

OH N N

O

OH H

N OMe MeO N OO (i) ;

O H

H ON

N N

O

H

O N

O

O O

OH N

NO OH H

N OMe MeO N

(ii) O O; y O

NH2 NH

O

H

H

N

ON

N

O

H

O

N

O

O

OH

O

N

NO

O

H

H N OMe MeO N 10 (iii) O O .