PIRROLIDINONAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA 11 BETA-DIHIDROESTEROIDE DESHIDROGENASA 1.
Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/067200.
Solicitante: ELI LILLY & COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, INDIANA 46285.
Inventor/es: WALLACE, OWEN, BRENDAN, YORK, JEREMY SCHULENBURG, XU, YANPING, KRASUTSKY,ALEXEI,PAVLOVYCH, ALLEN,JOHN,GORDON.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 7 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D207/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidonas-2.
- C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4015 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
- A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Fragmento de la descripción:
Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores del la 11-ß-dihidroesteroide deshidrogenasa 1.
La presente solicitud reivindica la protección de la Solicitud Provisional U.S. nº. 60/745.467 presentada el 24 de abril de 2006.
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 ("11-ß-HSD1") y a composiciones farmacéuticas de la misma, y a los compuestos y composiciones para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos presentan una inhibición potente y selectiva de 11-ß-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos responsables en la modulación de 11-ß3-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognoscitivos y similares.
Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculos son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas. Un exceso crónico de glucocorticoides está asociado con resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, que representan también las señales identificativas del síndrome metabólico. La 11-ß-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva en cortisol activo y se la ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en roedores y seres humanos asocia la 11-ß-HSD1 al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhiba específicamente 11-ß-HSD1 en pacientes diabéticos de tipo 2 rebajará la glucosa en sangre por reducir la gluconeogénesis, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos lipoproteínicos aterogénicos, rebajará la presión sanguínea y reducirá la resistencia a la insulina. Se intensificarán los efectos de la insulina en músculo y también se puede incrementar la secreción de insulina de células beta de la isleta. La evidencia en estudios en animales y seres humanos indica también que un exceso de glucocorticoides empeora la función cognoscitiva. Estudios recientes indican que la inactivación de 11-ß-HSD1 intensifica la función de la memoria en el hombre y en ratones. El inhibidor de 11-ß-HSD1 carbenoxolona ha demostrado que mejora la función cognoscitiva en hombres mayores sanos y los diabéticos de tipo 2, y la inactivación de genes de 11-ß-HSD1 evitaba el empeoramiento de ratones inducido por el envejecimiento. Recientemente se ha visto que la inhibición selectiva de 11-ß-HSD1 con un agente farmacéutico mejora la retención de memoria en ratones.
Durante los últimos años han aparecido varias publicaciones que dan cuenta de agentes que inhiben 11-ß-HSD1. Véanse la solicitud internacional WO2004/056744, que describe adamantilacetamidas como inhibidores de 11-ß-HSD, la solicitud internacional WO2005/108360, que divulga derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD y la solicitud internacional WO2005/108361 que divulga derivados de adamantilpirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que implican 11-ß-HSD1, las terapias actuales adolecen de uno o varios inconvenientes, incluidos una eficacia mala o incompleta, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. Existe así necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-ß-HSD1 y que traten las enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de 11-ß-HSD1. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el hallazgo de una nueva clase de compuestos que tiene una actividad inhibidora selectiva de 11-ß-HSD1. La presente invención es distinta en cuanto a las estructuras particulares y sus actividades. Hay una necesidad continua de nuevos procedimientos para tratar la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognoscitivos, y es objetivo de esta invención satisfacer estas y otras necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
o
en las que la línea punteada representa los puntos de unión a la posición de R5 de la fórmula I,
en las que n es 0, 1 o 2, y en las que, cuando n es 0, "(CH2)n" es un enlace,
en las que m es 1 o 2,
en las que la línea puntuada indica el punto de unión a la posición indicada por R6,
o
en las que la línea puntuada indica el punto de unión a la posición indicada por HET1,
o
en las que la línea puntuada indica el punto de unión a la posición indicada por HET2,
Reivindicaciones:
1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:
en la que
en las que la línea de puntos representa el punto de unión a la posición de R5,
en las que n es 0, 1 o 2, y en las que, cuando n es 0, "(CH2)n" es un enlace,
en las que m es 1 o 2,
en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por R6,
en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET1,
en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET2,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1a es
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1a es flúor y R1b es flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 son cloro, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es:
en los que
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:
(R)-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil)-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-di-fluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[4'-(4-t-butil-piperazin-1-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[4'-(4-adamant-2-il-piperazin-1-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona y
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-cis-1-(4-fluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil)-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o uno de sus estereoisómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
18. Un intermedio para preparar un compuesto según la reivindicación 12 o 13, siendo el intermedio
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