Derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de la neurofibromatosis.

Un compuesto de fórmula (II), 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)fenil]benzamida:

**Fórmula**

un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para uso en un método para tratar o prevenir tumores cerebrales benignos, no cancerosos, de neurofibromatosis tipo2.

Derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de la neurofibromatosis

La presente invención se refiere a un derivado de pirimidilaminobenzamida para uso en un método del tratamiento de, y preparación de un fármaco para el tratamiento de, tumores cerebrales benignos, no cancerosos, de neurofibromatosis tipo 2 y realizaciones relacionadas de la invención, todo como se menciona en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

WO 2005/049032 se refiere a la inhibición de la forma mutante de KIT. WO 2004/005281 describe derivados de pirimidilaminobenzamida y su actividad en varias tirosina quinasas, incluyendo PDGFR. Badache et al., Oncogen 17(6), p. 795-800 (1998) describe la proteína de unión covalente tirfostina 9 como inhibidor de la proliferación de células Schwann derivado de NFS. Weisberg et al., Cáncer Cell 7(2), p. 129-141 (2005) describe AMN107 como inhibidor de quinasas.

La neurofibromatosis (NF) es un desorden genético que afecta el hueso, tejido blando, piel y sistema nervioso. Se clasifica en neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF2), que ocurre en aproximadamente 1 en 3.000 y 1 en 50.000 nacimientos, respectivamente. Los desórdenes ocurren como un resultado de defectos genéticos, con NF1 resultando de una mutación en un gene ubicado en el cromosoma 17 y NF2 en el cromosoma 22.

NF1, también conocido como enfermedad de von Recklinghausen, es una enfermedad hereditaria observada en aproximadamente 1 en 4.000 nacimientos vivos en EEUU. NF1 se caracteriza por una triada de manchas café-con- leche (decoloraciones de la piel), neurofibromata cutánea y nodulos de Lisch de iris. Otras características del desorden pueden incluir displasia esquelética, displasias vasculares, discapacidades de aprendizaje, convulsiones y otros tumores del origen de cresta neural, tal como feocromocitomas. Además, aproximadamente 10-15% de los pacientes con NF1 tienen astrocitomas de grado bajo, y menos comúnmente, ependimoas o meningiomas.

NF2, se caracteriza por schwanomas vestibulares bilaterales con síntomas asociados detinnitus, pérdida auditiva y disfunción del equilibrio. Otros hallazgos incluyen schwanomas de otros nervios craneales y periféricos, meningiomas y catarata subcapsular posterior juvenil.

Ambas formas de NF se caracterizan por el crecimiento de tumores benignos llamados neurofibromas. Estos tumores pueden crecer en cualquier parte en el cuerpo, donde existan células nerviosas. Esto incluye los nervios justo debajo de la superficie de la piel, así como nervios más profundos dentro del cuerpo, médula espinal y/o cerebro. Los neurofibromas usualmente se originan en fibras nerviosas periféricas.

En NF1, los neurofibromas crecen lo más comúnmente en la piel o en el nervio para el ojo. Un tumor que crece en el nervio para el ojo es llamado un glloma óptico, y si crece suficientemente grande puede provocar problemas con la visión, Incluyendo ceguera.

SI no se trata, un neurofibroma puede provocar daño nervioso severo, conduciendo a pérdida de función en el área estimulada por ese nervio, tal como malformación de los huesos largos, curvatura de la médula espinal, estatura baja y deficiencia de hormona de crecimiento. Los tumores en el nervio óptico pueden provocar pérdida visual, en el tracto gastrointestinal pueden provocar sangrado u obstrucción, en el cerebro pueden conducir a dificultades de aprendizaje (problemas para hablar), problemas de comportamiento (discapacidades de aprendizaje o retraso mental), problemas auditivos, riesgo incrementado de epilepsia.

Actualmente, el único tratamiento disponible para NF es la cirugía.

El gen NF1 codifica neurofibromina, un supresor tumoral que se ha postulado que funciona en parte como una proteína actlvadora de GTPasa Ras. Ras es un componente aguas abajo de la señalización de receptores Kit y PDGFR, los cuales se ha encontrado que están regulados al alza en células positivas para NF1.

Como un inhibidor tanto de la señalización del receptor de Kit como PDGFR, AMN107 tiene el potencial de ser beneficioso en el tratamiento de NF.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a las realizaciones mencionadas en las reivindicaciones qe se incorporan aquí por referencia. La presente invención también describe el uso de compuestos de pirimidilaminobenzamida de fórmula (I) (de aquí en adelante: "DERIVADOS DE PIRMIDILAMINOBENZAMIDA"):

en donde

Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo Inferior, aciloxi-alqullo Inferior, carboxl-alqullo Inferior, alcoxicarbonllo Inferior-alquilo inferior o fenilo-alquilo inferior;

R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales idénticos o diferentes R3, cicloalquilo, benzclcloalqullo, heterociclilo, un grupo arllo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende 0-,

1-, 2- ó 3- átomos de nitrógeno en el anillo y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, dichos grupos en cada caso no están sustituidos o están mono- o poli-sustituidos; y

R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxl, alcoxicarbonllo Inferior, carbamollo, carbamoilo A/-mono- o N,N- disustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arllo, un grupo heteroarilo mono- 0 bi-cíclico que comprende 0-, 1-, 2- ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, dichos grupos en cada caso no están sustituidos o están mono- o poli-sustituidos, o

R1 y R2, juntos, representan alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de carbono opclonalmente mono- o di-sustltuldos por alquilo Inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenllo, hidroxi, alcoxi Inferior, amlno, amlno mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazlnllo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxaalquileno con 1 oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono; o azaalquileno con 1 nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno no está sustituido o está sustituido por alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carboxi- alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior A/-mono- o A/,A/-d¡sust¡tu¡do, cicloalquilo, alcoxicarbonilo Inferior, carboxl, fenllo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo;

R4representa hidrógeno, alquilo Interioro halógeno; y

un A/-óxldo o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIPL1L1-PDGFRa o TEL- PDGFRp, especialmente para el tratamiento curativo y/o profiláctico de leucemia mielomonocltica, síndrome hipereosinofílico, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib o leucemia mielomonocltica con resistencia a imatinib.

La presente descripción se refiere además al uso de compuestos de fórmula (I) para tratar o prevenir enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIPL1L1-PDGFRa o TEL-PDGFRp, especialmente para el tratamiento curativo y/o profiláctico de leucemia mielomonocltica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib.

Los términos generales usados antes en la presente y de aquí en adelante, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera:

Donde se menciona la fórmula (I) anteriormente y a continuación, esto puede reemplazarse con la fórmula (II), definiendo así las realizaciones de la invención englobadas por las reivindicaciones.

El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión siendo ya sea lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple

Donde la forma plural es usada para compuestos, sales y similares, esto es tomado para significar también un compuesto simple, sal o similares.

Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, de preferencia en la configuración (R)- o (S)-. Los compuestos pueden estar presentes de esta manera como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diastereómeros de enantiómero puro.

La invención se refiere además a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula (I).

Alquilo Inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e Incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; de preferencia,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II), 4-metil-3-[[4-(3-p¡rid¡nil)-2-pirimidin¡l]amino]-A/-[5-(4-metil-1 /-/-imidazol-1 -il)-3- (tr¡fluoromet¡l)fen¡l]benzamida:

5 un A/-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para uso en un método para tratar o prevenir tumores cerebrales benignos, no cancerosos, de neurofibromatosis tipo

2.

2. El uso de un compuesto de fórmula (II), 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)- 3-(trifluorometil)fenil]benzamida:

- y

un A/-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir tumores cerebrales benignos, no cancerosos, de neurofibromatosis tipo 2.

3. Una preparación farmacéutica para uso en un método de tratamiento de tumores cerebrales benignos, no cancerosos, de neurofibromatosis tipo 2, que comprende un compuesto de fórmula (II):

un A/-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 4. Una combinación de un compuesto de fórmula II,

un A/-óxldo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro compuesto farmacéuticamente activo adicional, para uso en un método para tratar o prevenir tumores cerebrales benignos, no cancerosos, de neurofibromatosis tipo 2.

10 5. La combinación para uso según la reivindicación 4, en la que el compuesto farmacéuticamente activo adicional es

imatinib.