Derivados de piridopirazina y su uso como moduladores de las vías de transducción de señales.

Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)**Fórmula**

en donde los sustituyentes R1,

R2, R3, R4 tienen el siguiente significado:

R1 y R2 pueden significar, de modo independiente entre sí:

(i) hidrógeno

(ii) hidroxilo

(iii) halógeno

(iv) alquilo, en donde el radical alquilo está saturado y puede estar compuesto por 1 a 8 átomos de C,

(v) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH- heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil- NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO2-alquilo, NHSO2-cicloalquilo, NHSO2-heterociclilo, NHSO2-arilo, NHSO2-heteroarilo, NHSO2-alquil-arilo, NHSO2-alquil-heteroarilo, NO2, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O- heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, O- (CH2)n-O, OC(O)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)- alquil-arilo, OC(O)-alquil-heteroarilo, OSO3H, OSO2-alquilo, OSO2-cicloalquilo, OSO2-heterociclilo, OSO2- arilo, OSO2-heteroarilo, OSO2-alquil-arilo, OSO2-alquil-heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-cicloalquilo, CO2-heterociclilo, CO2-arilo, CO2-heteroarilo, CO2- alquil-cicloalquilo, CO2-alquil-heterociclilo, CO2-alquil-arilo, CO2-alquil-heteroarilo, C(O)-NH2, C(O)NH- alquilo, C(O)NH-cicloalquilo, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-arilo, C(O)NH-heteroarilo, C(O)NH-alquil- cicloalquilo, C(O)NH-alquil-heterociclilo, C(O)NH-alquil-arilo, C(O)NH-alquil-heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NH2, SO2NH-alquilo, SO2NH-arilo, SO2NH-heteroarilo, SO2NH-alquil-arilo, SO3H, SO2O-alquilo, SO2O-arilo, SO2O-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede adoptar el valor 1, 2 ó 3, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil- heterociclilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vi) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH- arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO2-alquilo, NHSO2-cicloalquilo, NHSO2-heterociclilo, NHSO2-arilo, NHSO2-heteroarilo, NHSO2-alquil-arilo, NHSO2- alquil-heteroarilo, NO2, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(O)- alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)-alquil-arilo, OC(O)- alquil-heteroarilo, OSO3H, OSO2-alquilo, OSO2-cicloalquilo, OSO2-heterociclilo, OSO2-arilo, OSO2- heteroarilo, OSO2-alquil-arilo, OSO2-alquil-heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)- heteroarilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-cicloalquilo, CO2-heterociclilo, CO2-arilo, CO2-heteroarilo, CO2-alquil- cicloalquilo, CO2-alquil-heterociclilo, CO2-alquil-arilo, CO2-alquil-heteroarilo, C(O)-NH2, C(O)NH-alquilo, C(O)NH-cicloalquilo, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-arilo, C(O)NH-heteroarilo, C(O)NH-alquil-cicloalquilo, C(O)NH-alquil-heterociclilo, C(O)NH-alquil-arilo, C(O)NH-alquil-heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO2NH2, SO2NH-alquilo, SO2NH-arilo, SO2NH- heteroarilo, SO2NH-alquil-arilo, SO3H, SO2O-alquilo, SO2O-arilo, SO2O-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

ix) NR7R8, en donde R7 y R8 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, o R7 y R8 significan juntos heterociclilo, en donde heterociclilo pueden estar, a su vez, sustituidos.

Derivados de piridopirazina y su uso como moduladores de las vías de transducción de señales

Campo técnico La presente invención se refiere a derivados de piridopirazina con nuevo efecto biológico y a su uso para el tratamiento de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos y en especial en el ser humano, mediados y/o modulados por vías de transducción de señales.

La invención se refiere específicamente a la materia definida en las reivindicaciones; la siguiente presentación está sujeta a esta definición.

Estado de la técnica Las cascadas de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk y PI3K–Akt desempeñan un papel central en el crecimiento celular, la proliferación celular, la apoptosis, la adhesión, la migración y el metabolismo de la glucosa. De esta manera, se documenta la participación fundamental en la patogénesis de enfermedades tales como cáncer, neurodegeneración y enfermedades inflamatorias, tanto para la vía de señales ras–Raf–Mek–Erk como también para la vía de señales PI3K–Akt. Por este motivo, los distintos componentes de estas cascadas de señales representan importantes enfoques de ataque terapéutico para la intervención de los diferentes procesos patológicos (Weinstein– Oppenheimer C. R. et al. 2000, Chang F. et al. 2003, Katso R. et al. 2001 y Lu Y. et al. 2003) .

A continuación se describen las propiedades moleculares y bioquímicas de ambas vías de señales, primero por 25 separado.

Un sinnúmero de factores de crecimiento, citoquinas y oncogenes transduce sus señales promotoras del crecimiento a través de la activación de ras acoplada a la proteína G, que lleva a la activación de la serina–treonina quinasa Raf y a la activación del proteína quinasa activada por mitógenos quinasa 1 y 2 (MAPKK1/2 o Mek1/2) y resulta en la fosforilación y la activación de MAPK 1 y 2 –también conocida como quinasa regulada por señales extracelulares (Erk1 y 2) . En comparación con otras vías de señales, la vía de señales ras–Raf–Mek–Erk reúne una gran cantidad de proto–oncogenes, incluyendo ligandos, receptores de tirosina quinasas, proteínas G, quinasas y factores de transcripción nuclear. Las tirosina quinasas como, por ejemplo, la EGFR (Mendelsohn J. et al., 2000) , median en el evento tumoral, condicionado por sobreexpresión y mutación, a menudo las señales constitutivamente activas en la vía de señales ras–Raf–Mek–Erk posconectada. Las mutaciones de Ras están mutadas en el 30 % de todos los tumores humanos (Khleif S. N. et al., 1999, Marshall C., 1999) , en donde la máxima incidencia recae con el 90 % en los carcinomas de páncreas (Friess H. et al., 1996, Sirivatanauksorn V. et al., 1998) . Para c–Raf se describió en diversos tumores una expresión y/o activación desregulada (Hoshino R. et al., 1999, McPhillips F. et al., 2001) . Los mutantes puntuales de B–Raf se detectaron en un 66 % de todos los melanomas malignos humanos, en el 14 % de carcinomas de ovario y en el 12 % de carcinomas de colon (Davies H. et al., 2002) . Por ello, no es sorprendente que Erk1/2 esté involucrada primeramente en muchos procesos celulares como crecimiento celular, proliferación celular y diferenciación celular (Lewis T. S. et al., 1998, Chang F. et al., 2003) .

Más allá de ello, los miembros de las Raf–quinasas también tienen funciones antiapoptóticas independientes de 45 Mek–Erk, cuyas etapas moleculares aún no se describieron de forma completa. Como posibles parejas de interacción para la actividad de Raf independiente de Mek–Erk, se describieron Ask1, Bcl–2, Akt y Bag1 (Chen J et al., 2001, Troppmaier J. et al., 2003, Rapp U. R. et al., 2004, Gotz R. et al., 2005) . Actualmente se parte de la base de que tanto los mecanismos de transducción de señales dependientes de Mek–Erk como también los independientes de Mek–Erk controlan la activación de los estímulos de ras y Raf ubicados por encima.

Las isoenzimas de las fosfatidilinositol 3–quinasas (PI3Ks) actúan preponderantemente como lípido quinasas y catalizan la D3–fosforilación del Second–Messenger Lipide PtdIns (fosfatidilinositol) en fosfatidilinositolfosfatos de PtdIns (3) P, PtdIns (3, 4) P2, PtdIns (3, 4, 5) P3. Los PI3Ks de la clase I se componen en su estructura de la subunidad catalítica (p110alfa, beta, gamma, delta) y reguladora (p85alfa, beta o p101gamma) . Además, pertenecen las 55 enzimas de clase II (PI3K–C2alfa, PI3K–C2beta) y de clase III (Vps34p) a la familia de las PI3–quinasas (Wymann M. P. et al., 1998, VanHaesebroeck B. et al., 2001) . El aumento de PIP desencadenado por PI3Ks activa, por un lado, la vía de señales ras–Raf–Mek–Erk proliferativa a través del acoplamiento de ras (Rodríguez–Viciana P. et al., 1994) y estimula, por otro, la vía de señales antiapoptótica por reclutamiento de Akt a la membrana celular y posterior hiperactivación de esta quinasa (Alessi D. R. et al., 1996, Chang H. W. et al., 1997, Moore S. M. et al., 1998) . Así satisface la activación de PI3K al menos dos mecanismos decisivos de la generación de los tumores, a saber, la activación del crecimiento celular y la diferenciación celular y la inhibición de la apoptosis. Más allá de ello, PI3K disponen también de propiedades fosforilantes de proteínas (Dhand et al., 1994, Bondeva T. et al., 1998, Bondev A. et al., 1999, VanHaesebroeck B. et al., 1999) que puede provocar, por ejemplo, una autofosforilación de la serina reguladora intrínsecamente de PI3K. Por otra parte, se sabe que PI3Ks también tienen propiedades 65 efectoras reguladoras independientes de quinasas, por ejemplo, en el control de la contracción cardíaca (Crackower

M. A. et al., 2002, Patrucco et al., 2004) . También se ha documentado que PI3Kdelta y PI3Kgamma se expresan

específicamente en células hematopoyéticas y así representan puntos de ataque potenciales para inhibidores de PI3Kdelta y PI3Kgamma específicos de isoenzimas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como reuma, asma y en el tratamiento de linfomas de células B y T (Okkenhaug K. et al., 2003, Ali K. et al., 2004, Sujobert

P. et al., 2005) . PI3Kalfa, que hace poco se identificó como protooncogén (Shayesteh L. et al., 1999, Ma Y. Y. et al.,

2000, Samuels Y. et al., 2004, Campbell I. G. et al., 2004, Levine D. A., 2005) rige como importante blanco en la terapia de enfermedades tumorales. El significado de la especie PI3K como blanco para el desarrollo de principios activos es, por este motivo, extremadamente polifacético (Chang F. & Lee J. T. et al, 2003) .

También son de gran interés las quinasas afines a PI3K (PIKK) , que incluyen las serina/treonina quinasas mTOR, 10 ATM, ATR, h–SMG–1 y DNA–PK (Chiang G. G. et al. 2004) . Sus dominios catalíticos tienen una gran homología de secuencia con el dominio catalítico de PI3Ks.

Además, la pérdida de la proteína supresora de tumores PTEN (Li J. et al., 1997, Steck P. A. et al., 1997) –cuya función es la reversión de la fosforilación iniciada por PI3K– contribuye con una hiperactivación de Akt y sus 15 componentes de la cascada corriente abajo y subraya así la importancia causal de PI3K como molécula meta para la terapia tumoral.

Diversos inhibidores de componentes aislados de las vías de señales ras–Raf–Mek–Erk y PI3K–Akt ya se han publicado y patentado.

El estado de desarrollo actual en el área de los inhibidores de quinasas, en especial de la vía ras–Raf–Mek–Erk y PI3K– Akt, está representado en las reseñas de J. S. Sebolt–Leopold et al., 2004, y R. Wetzker et al., 2004. En la publicación mencionada se describen listas completas de las patentes divulgadas que describen la síntesis y aplicación de inhibidores de ras–Raf–Mek–Erk y PI3K de bajo peso molecular.

El inhibidor de quinasa Bay 43–9006, que aún se halla en estudio clínico (documentos WO 99/32111, WO 03/068223) , muestra un modelo de inhibición de serina/treonina quinasas y de tirosina quinasas relativamente inespecífico como Raf, VEGFR2/3, Flt–3, PDGFR, c–Kit y otras quinasas. A este inhibidor se le atribuye gran importancia en enfermedades tumorales avanzadas inducidas por angiogénesis (por ejemplo, en el carcinoma de células renales) , pero también en los melanomas con un alto índice de mutación de B–Raf. El efecto clínico de Bay 43–9006 se calcula actualmente, además, en pacientes con tumores sólidos refractarios en combinación con, por ejemplo, docetaxel. Hasta ahora se habían descrito efectos colaterales... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 tienen el siguiente significado:

R1 y R2 pueden significar, de modo independiente entre sí:

(i) hidrógeno

(ii) hidroxilo

(iii) halógeno

(iv) alquilo, en donde el radical alquilo está saturado y puede estar compuesto por 1 a 8 átomos de C,

(v) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH– heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil– NH2, NH–alquil–OH, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHC (O) –alquil–arilo, NHC (O) –alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O– heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O–alquil–OH, O– (CH2) n–O, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OC (O) – alquil–arilo, OC (O) –alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2– arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP (O) (OH) 2, C (O) –alquilo, C (O) –arilo, C (O) –heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2– alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH– alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil– cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede adoptar el valor 1, 2 ó 3, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil– heterociclilo, alquil–arilo y alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vi) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHC (O) –alquil–arilo, NHC (O) –alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2– alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) – alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OC (O) –alquil–arilo, OC (O) – alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2– heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP (O) (OH) 2, C (O) –alquilo, C (O) –arilo, C (O) – heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil– cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH– heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(ix) NR7R8, en donde R7 y R8 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, o R7 y R8 significan juntos heterociclilo, en donde heterociclilo pueden estar, a su vez, sustituidos.

R3 y R4 pueden significar, de modo independiente entre sí, hidrógeno o NR9R10, con la condición de que, cuando R3 = NR9R10, R4 = H, y cuando R4 = NR9R10, R3 = H, en donde R9 puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, y R10:

-puede significar –C (Y) NR11R12, en donde Y = O, S y R11 y R12 de modo independiente entre sí pueden significar

(i) hidrógeno,

(ii) alquilo no sustituido o sustituido, de manera igual o diferente, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil– heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHC (O) –alquil–arilo, NHC (O) –alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2– cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil– heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O– alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OC (O) –alquil–arilo, OC (O) –alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2– cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil– heteroarilo, OP (O) (OH) 2, C (O) –alquilo, C (O) –arilo, C (O) –heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2– alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH– heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(iii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, de manera igual o diferente, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) – cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHC (O) –alquil–arilo, NHC (O) – alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2– heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) – heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OC (O) –alquil–arilo, OC (O) –alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP (O) (OH) 2, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil– heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, alquilo

o arilo,

(iv) heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo, alquil–arilo o arilo,

(v) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHC (O) –alquil–arilo, NHC (O) –alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2– alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil– heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O–alquil–OH, O– (CH2) n–O, OC (O) –alquilo, OC (O) – cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OC (O) –alquil–arilo, OC (O) –alquil– heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP (O) (OH) 2, C (O) –alquilo, C (O) –arilo, C (O) –heteroarilo,

CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil– cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH– alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil– cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede adoptar el valor 1, 2ó 3,

(vi) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHC (O) –alquil–arilo, NHC (O) –alquil– heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O– alquilo, O–cicloalquilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) – heteroarilo, OC (O) –alquil–arilo, OC (O) –alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP (O) (OH) 2, C (O) –alquilo, C (O) –arilo, C (O) –heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2– heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil– arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH– alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(vii) –C (O) –R17, en donde R17 puede ser alquilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo y arilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(viii) o R11 y R12 pueden significar juntos cicloalquilo o heterociclilo,

-puede significar –C (Y) NR13R14, en donde Y = NH y R13 y R14 de modo independiente entre sí pueden significar

(i) hidrógeno,

(ii) alquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) – cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2– cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil– cicloalquilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C (O) – alquilo, C (O) –arilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO3H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(iii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) – alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O– arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) – heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2– heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, C (O) – NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, alquilo o arilo,

(iv) heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo o arilo,

(v) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–

alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O– heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil– heteroarilo, O–alquil–OH, O– (CH2) n–O, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) – arilo, OC (O) –heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C (O) –alquilo, C (O) –arilo, C (O) –heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2– heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH– heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil– heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede adoptar el valor 1, 2ó 3,

(vi) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) – alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O– heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C (O) –alquilo, C (O) – arilo, C (O) –heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2– heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH– heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil– heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO2–alquilo, SO2– arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(vii) o R13 y R14 pueden significar juntos cicloalquilo o heterociclilo,

-puede significar –C (NR15) R16, en donde R15 = H y R16 pueden significar

(i) alquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) – cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2– cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil– cicloalquilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C (O) – alquilo, C (O) –arilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO3H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(ii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) – alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O– arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) – heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) –heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2– heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, C (O) – NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, alquilo o arilo,

(iii) heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo o arilo,

(iv) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH– heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH– alquil–NH2, NH–alquil–OH, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) –cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S– alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O– heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil– heteroarilo, O–alquil–OH, O– (CH2) n–O, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) – arilo, OC (O) –heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C (O) –alquilo,

C (O) –arilo, C (O) –heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2– heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH– heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil– heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede adoptar el valor 1, 2ó 3,

(v) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N (alquilo) 2, NHC (O) –alquilo, NHC (O) – cicloalquilo, NHC (O) –heterociclilo, NHC (O) –arilo, NHC (O) –heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O– arilo, O–heteroarilo, OC (O) –alquilo, OC (O) –cicloalquilo, OC (O) –heterociclilo, OC (O) –arilo, OC (O) – heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C (O) –alquilo, C (O) –arilo, C (O) –heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C (O) –NH2, C (O) NH–alquilo, C (O) NH–cicloalquilo, C (O) NH–heterociclilo, C (O) NH–arilo, C (O) NH–heteroarilo, C (O) NH–alquil–cicloalquilo, C (O) NH–alquil–heterociclilo, C (O) NH–alquil–arilo, C (O) NH–alquil–heteroarilo, C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (cicloalquilo) 2, C (O) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde los estados fisiológicos y/o patofisiológicos está seleccionado del grupo compuesto por:

enfermedades reumáticas, enfermedades artríticas, infecciones por VIH, reuma, artritis, sida, ARC (complejo relacionado con sida) , sarcoma de Kaposi, tumores que parten del cerebro, Alzheimer, tumor de colon, tumor de intestino, tumor de páncreas, leucemia, tumor de hígado, tumor de riñón, tumor de cabeza, tumor de cuello, glioma, cáncer de útero, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, tumor cerebral, adenocantoma, tumor de estómago, tumor colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica, leucemia aguda, diabetes, artritis reumatoidea, alergias, enfermedades alérgicas, enfermedades del músculo cardíaco, obesidad, sobrepeso, hipertensión.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical alquilo está seleccionado del grupo compuesto por: “metilo, etilo, n–propilo, 2–propilo, n–butilo, sec.–butilo, ter.–butilo, n–pentilo, iso–pentilo, neo–pentilo, n–hexilo, 2–hexilo, n–octilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (–CH2CH=CH2; –CH=CH–CH3, –C (=CH2) –CH3) , propinilo (–CH2–C≡CH, –C≡C–CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo”.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical heterociclilo está seleccionado del grupo compuesto por: “tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo”.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical heteroarilo está seleccionado del grupo compuesto por: “pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo”.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado del grupo integrado por:

6. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento comprende al menos otra sustancia farmacológicamente activa.

7. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos otra sustancia farmacológicamente activa.

8. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o después del tratamiento con radioterapia y/o cirugía.

9. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) está presente en una dosis unitaria de 0, 001 mg a 100 mg por kg de peso corporal de un paciente.

10. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto seleccionado del grupo de los compuestos n..

3. 269:

Compuesto 38 1–[3– (4–hidroxi–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–3–metil–urea Compuesto 39 1–alil–3–[3– (4–fenoxi–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 40 4–[6– (3–alil–ureido) –pirido[2, 3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido metansulfónico Compuesto 41 4–[6– (3–alil–ureido) –pirido[2, 3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido 4–dimetilamino–benzoico Compuesto 42 4–[6– (3–alil–ureido) –pirido[2, 3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido acético Compuesto 43 1–etil–3–[3– (4–hidroxi–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 44 1–[3– (4–amino–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–3–metil–tiourea Compuesto 45 1–etil–3– (3–fenil–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –urea Compuesto 46 1–acetil–1–etil–3– (3–fenil–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –urea Compuesto 47 1–alil–3–[3– (4–fluoro–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 48 1, 1–dietil–3– (3–fenil–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –urea Compuesto 49 1– (2–cloro–etil) –3–[3– (4–fluoro–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 50 1–etil–3–[3– (4–metoxi–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 51 1– (3–fenil–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –3–propil–urea Compuesto 52 etiléster del ácido [3– (3–fenil–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –ureido]–acético Compuesto 53 1– (3–cloro–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –3–etil–urea Compuesto 54 1–etil–3–[3– (4–fluoro–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 55 1–[3– (3–cloro–4–fluoro–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 56 ácido 4–[6– (3–etil–ureido) –pirido[2, 3–b]pirazin–3–il]–benzoico Compuesto 57 N–{4–[6– (3–etil–ureido) –pirido[2, 3–b]pirazin–3–il]–fenil}–acetamida Compuesto 58 1–[3– (2, 4–difluoro–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 59 1–etil–3– (3–morfolin–4–il–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –urea Compuesto 60 1–etil–3–[3– (4–metil–piperazin–1–il) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 61 1–etil–3–[3– (2–hidroxi–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 62 1–etil–3–[3– (2–metoxi–etilamino) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 63 1–[3– (4–cloro–3–trifluorometil–fenil) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 64 1–etil–3– (3–fenoxi–pirido[2, 3–b]pirazin–6–il) –urea Compuesto 65 1–[3– (ciclopropilmetil–amino) –pirido[2, 3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 66 1–etil–3–{3–