Derivados de pirido[2,3 b]pirazina y sus usos terapéuticos.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

donde:

X indica ausente,

NR4 o CR5R6;

R1 indica un arilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por al menos 10 un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 y OY;

R2 indica H, A, -OY, -NH2 o -NAA;

R3 indica H, A, -OY o -NYY;

R4, R5, R6 indican independientemente entre sí ausente, H, A;

R7 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het2, (CYY)n-O-Het215 , SY, NO2, CN, COOY, - CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het2, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het2, - NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het2, -NH-CO-NH-(CYY)n- NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het2,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het2, CHO, COA, ≥S, ≥NY y ≥O;

Y indica H o A;

A indica un alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, en el que 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, SO, SO2, un grupo -CY≥CY- y/o un grupo -CºC-, o indica alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;

Het indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7;

Het2 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente

seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n-O-Het3, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -COHet 3, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NHCOO-( CYY)n-Het3, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het335 ,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, - OCO-NH-(CYY)n-Het3, CHO, COA, ≥S, ≥NY y ≥O;

Het3 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, ≥S, ≥NY y ≥O.

de la Invención

La presente invención tiene el objeto de proporcionar nuevos derivados de plrldo[2,3-b]p¡raz¡na.

5 El objeto de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente en un aspecto proporcionando compuestos de fórmula (I)

Het

/

70 donde:

Het

(!)

X

Indica ausente, NR4 o CR5R6;

R1 Indica un arllo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico

que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido Independientemente entre sí por al menos un sustituyente 75 seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 y OY;

R2 Indica H, A, -OY, -NH2 o -NAA;

R3

indica H, A, -OY o -NYY;

R4, R5, R6 R7

Y

indican Independientemente entre sí ausente, H, A;

indica Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)^-NYY, (CYY).-Hef, (CYYj.-O-Hef, SY, NO2, CN, COOY, - CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(0)mA, -CO-Het , -0(CYY),-NYY, -0(CYY)n-Hef, - NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Hef, -NH-CO-NH-(CYY)n- NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Hef,-OCO-NH-(CYY)r,-NYY, -OCO-NH-(CYY),-Hef, CHO, COA, =S, =NYy =0;

Indica H o A;

25 A Indica un alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C,

en el que 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, SO, SO2, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=-, o indica alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;

30 Het

Hef

Indica un heteroclclo mono, b¡ o trlcícllco saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7;

Indica un heterociclo mono, b¡ o trlcícllco saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Hef, (CYY).-O-Hef, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(0)mA, -CO- Hef, -0(CYY),-NYY, -0(CYY),-Het^, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH- COO-(CYY),-Hef, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY).-Hef,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, - OCO-NH-(CYY),-Hef, CHO, COA, =S, =NY y =0;

Hef indica un heterociclo mono, b¡ o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, 5 COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(0)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO,

COA, =S, =NY y =0;

Hal indica F,CI,Br o I;

m indica 0, 1 o 2;

n indica 0, 1, 2, 3 o 4;

10 y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (II),

donde:

A'

20 X

indica ausente o, junto con X y W5 y W6, indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente R7 como se define arriba o, junto con X y W5 y W6, Indica Het como se define arriba;

Indica ausente, NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 como se define arriba o, junto con A' y W5 y W6, Indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido Independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7 como se define arriba o, junto con A' y W5 y W6, Indica Het como se define arriba; con la primera condición de que si X está ausente, A' también está ausente y W5 está unido directamente al resto plrldo[2,3-b]p¡raz¡na, y con la segunda condición de que si X es NR4, W5 es CR8;

W1, W2, W3, Indican Independientemente entre sí N o CR8, con la

W4, W5, W6 condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W4, W5, W6 sea N;

R8 Indica ausente, H, A, -OY, -NYY, -NY-COY o Hef, siendo Y Hef como se define arriba, donde en

caso de Hef se refiere a Hef, siendo Hef también como se define arriba;

30 y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) o la fórmula (II), donde:

X indica NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 como se define arriba, indica preferiblemente NR4, y donde en caso de la fórmula (II), A' está ausente;

35 y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) y la fórmula (II), donde:

en caso de la fórmula (I) X está ausente o donde en caso de la fórmula (II), X y A' están ambos ausentes y W5 está unido directamente al resto plrldo[2,3-b]p¡raz¡na o donde en caso de la fórmula (II) X, junto con A' y W5 y W6 indica arllo mono o blcícllco que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido 5 independientemente entre sí por al menos un sustltuyente R7 como se define arriba, o donde en caso de la fórmula (II) X, junto con A' y W5 y W6, Indica Het como se define arriba;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereolsómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) y la fórmula (II), y las realizaciones 70 anteriores, donde:

en caso de la fórmula (I) Het y en caso de la fórmula (II) X, junto con A' y W5 y W6 y el heterociclo que consta de W1 a W6 se seleccionan Independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: piridinilo, piridin-3-ilo, plrldln-4-llo, naftlrldlnllo, [2,7]naftlrld¡n-1-¡lo, [3,7]naftlrld¡n-1-¡lo, [2,6]naftirid¡n-1-¡lo, isoquinolinilo, isoquinolin-1-ilo, plrroloplrldlnllo, plrrolo[3,2-c]plr¡d¡n-1-¡l, furoplrldlnllo, furo[3,2-b]p¡ridin-7-ilo;

15 y las sales, solvatos, tautómeros y estereolsómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) y la fórmula (II), y las realizaciones anteriores, donde:

R2yR3 indican H;

20 y las sales, solvatos, tautómeros y estereolsómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (II) y las realizaciones anteriores, donde:

W1, W2, W3, uno de entre W1, W2 o W3 es N y los demás W son CR8,

25 W4, W5, W6 siendo R8 como se define arriba;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) y la fórmula (II), y las realizaciones anteriores, donde:

30 R4 indica H;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) y la fórmula (II), y las realizaciones anteriores, donde:

35 R1 indica arilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos de C que pueden estar sustituidos por al menos un

sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3, OY, siendo Y y Hal como se define arriba;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

40 En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) y la fórmula (II), y las realizaciones anteriores, donde:

R7 indica A, -(CYY)n-NYY, -(CYY)n-Hef, siendo Y, n y Hef como se define arriba;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

Het

/

X

R3..1

donde:

Hal indica F, Cl, Br o I;

m indica 0, 1 o 2;

n indica 0, 1, 2, 3 o 4;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo 5 sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de fórmula (II) según la reivindicación 1,

donde:

A' indica ausente o, junto con X y W5 y W6, indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8,

9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente R7 según la reivindicación 1 o, junto con X y W5 y W6, indica Het según la reivindicación 1;

X indica ausente, NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 según la reivindicación 1 o, junto con A' y

W5 y W6, Indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido Independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7 según la reivindicación 1 o, junto con A' y W5 y W6, Indica Het según la reivindicación 1; con la primera condición de que si X está ausente, A' también está ausente y W5 está unido directamente al resto plrldo[2,3-b]p¡raz¡na, y con la segunda condición de que si Xes NR4, W5 es CR8;

W1, W2, W3, Indican Independientemente entre sí N o CR8, con la

W4, W5, W6 condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W4, W5, W6 sea N;

R8 indica ausente, H, A, -OY, -NYY, -NY-COY o Hef, siendo Y y Hef según la reivindicación 1,

donde en caso de Hef se refiere a Hef, siendo Hef también según la reivindicación 1;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que

X indica NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 según la reivindicación 1, indica preferiblemente NR4, y donde en 30 caso de la fórmula (II), A' está ausente;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que

en caso de la fórmula (I) X está ausente o donde en caso de la fórmula (II), Xy A' están ambos ausentes y W5 35 está unido directamente al resto pirido[2,3-b]p¡raz¡na o donde en caso de la fórmula (II) X, junto con A' y W5 y

W6 indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido Independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7 según la reivindicación 1, o donde en caso de la fórmula (II) X, junto con A' y W5 y W6, Indica Het según la reivindicación 1;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo 5 sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

en caso de la fórmula (I) Het y en caso de la fórmula (II) X, junto con A' y W5 y W6 y el heterociclo que consta de W1 a W6 se seleccionan Independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: piridinilo, piridin-3- ¡lo, plrldln-4-llo, naftlrldlnllo, [2,7]naft¡r¡d¡n-1-¡lo, [3,7]naftlrld¡n-1-¡lo, [2,6]naftlrld¡n-1-¡lo, ¡soquinolinilo, 10 ¡soquinolln-1-llo, plrroloplrldlnllo, plrrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-1-il, furopirldlnllo, furo[3,2-b]plrldln-7-¡lo;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

X en caso de la fórmula (I) o la fórmula (II) está ausente o Indica NR4, donde en caso de la

15 fórmula (II), si X está ausente, A' también está ausente y W5 está unido directamente al resto

plrldo[2,3-b]p¡raz¡na; o

X, A', W5, W6 en caso de la fórmula (II), juntos indican arilo monocícllco que tiene 5 o 6 átomos de C, cada

uno de los cuales puede estar sustituido Independientemente entre sí por al menos un

sustituyente R7, o juntos indican Het; y

Indica un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C y 1 o 2 átomos de N, que pueden estar sustituidos Independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7; y

indica un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C y 1 o 2 átomos de N, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n- OY o -(CYY)n-Hets; y

indica un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C y 1 o 2 átomos de N, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal o A; y

en caso de la fórmula (II) independientemente entre sí

indican N o CR8, con la condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W4, W5, W6 sea N; preferiblemente uno de W1, W2 o W3 es N y los demás W son CR8; y

indica arilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos de C que pueden estar sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 y OY; y

independientemente entre sí indican H o A; y

Indica A, -(CYY)n-NYY, -(CYY)n-Hef; y

Indica ausente, H, A, -NYY o Hef; e

Indica H o A; y

Indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; y Indica F o Cl; y es 0, 1 o 2;

20 Het

Hef

Hef

30 W1.W2, W3,

W4, W5, W6

R1

35 R2, R3, R4

R7 R8 Y A

40 Hal

n

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se seleccionan a partir del grupo compuesto por:

(continuación)

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5 8. Proceso para la producción de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) que comprende los siguientes pasos:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

Z

donde

70 Z indica Hal o B(OH)2, y

R1, R2, R3 y Hal tienen el significado que se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (IVa), fórmula (IVb) o fórmula (V) H-X-Het o Z'-Het o

(IVa) (IVb)

donde

Z', Z" independientemente entre sí indican Hal, ácido borónico o un áster de ácido borónico, y 5 X, Het, A', W1, W2, W3, W4, W5, W6 y Hal tienen el significado que se define anteriormente,

para obtener el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)

fO

donde

R1, R2, R3, X, Het, A', W1, W2, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente, o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

donde

R1, R2, R3, X, A', W1, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente,

con cloruro de alquil- o arilsulfonilo, como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, piridina o alquil-piridinay una alquilamina primaria, como etanolamina o propilamina,

20 para obtener el compuesto de fórmula (II') y/o fórmula (II")

R1, R2, R3, X, A', W1, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente, y, opcionalmente,

(c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (II') o fórmula (II") en una sal del mismo.

70 9. Uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la inhibición de proteínas que

consumen ATP, preferiblemente, el receptor quinasa de TGF-beta, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.

10. Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su

75 uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas a partir del

grupo compuesto por: «cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoldes, sarcomas de Ewlng, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, 20 carcinomas de próstata, tumores del tejido conjuntivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas,

tumores hepáticos, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar mlcrocítlco, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer Intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, 25 tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino,

cáncer de cuerpo uterino, carcinoma corpus, carcinomas de endometrlo, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de próstata, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas ¡ntraoculares, leucemias, leucemia monocítlca, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mlelocítica 30 aguda, leucemia linfática aguda, llnfomas, enfermedades oftalmológicas, neovascularlzaclón coroldea,

retinopatía diabética, enfermedades Inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, Infección por VIH, ateroesclerosis, Inflamación y trastornos de la curación de heridas, angiogénesis, sistema cardiovascular, hueso, SNCy/o SNP».