Derivados de pirazolopirimidina.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

**Fórmula**

en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de:

- CH≥CH-, -CH≥CH-CH2-,-CH2-CH≥CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH≥CH-C(O)-, -C(O)-CH≥CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)- CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-,**Fórmula**

(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

R representa un heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 1 a 4 veces; y

R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

Derivados de pirazolopirimidina

La presente invención se refiere a derivados de pirazolopirimidina, a los métodos para preparar estos, a las combinaciones y la composición farmacéutica que los comprende, y a su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos que pueden implicar, por ejemplo enfermedades autoinmunes, angiogénesis, dolor, y/o enfermedades inflamatorias.

Existe una necesidad de enfoques nuevos e Innovadores para el tratamiento de la artritis reumatoide y de otras enfermedades autoinmunes, ya que aún no existen tratamientos ideales disponibles. Además, parece que el receptor de GPR4 podría estar asociado con el sistema autoinmune.

Por lo tanto, la presente invención se dirige a la interacción del receptor GPR4 con compuestos de bajo peso molecular, especialmente con compuestos GPR4 selectivos, especialmente con antagonistas de los receptores GPR4. Este enfoque puede proveer una ruta innovadora para el tratamiento de enfermedades o trastornos que implican el sistema autoinmune, tales como a modo de ejemplo, el tratamiento del dolor, en particular, en asociación con procesos inflamatorios, tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios, o tratamiento de enfermedades o trastornos que implican la angiogénesis.

Técnica anterior:

El documento W29/14421 describe los derivados de imidazopiridina que pueden ser eficaces en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se está asociado con la interacción del receptor GPR4.

La presente invención describe en una modalidad un compuesto de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente

Antecedentes:

aceptable.

R2

(D

en donde

R1 es H o alquilo C-i-Cei

A es un grupo

R2 y R3 son i

ndependientemente uno del otro H o alquilo Ci-C6;

3 de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en.

-CH=CH-, -CH CH2-CH2-, -C(C,....-

(en donde un * indica el enlace (o lugares de unión));

R representa un heteroclclllo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 1 a 4 veces; y

R4 es H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

La presente invención describe en otra modalidad un compuesto de fórmula (I1) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

R2

(I)

en donde

R1 es H o alquilo Ci-Ce;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo Ci-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en.

_CH2-CH2-C()-, -C(O)-

y

(en donde un * indica el enlace (o lugares de unión));

R representa una azetidina, pirrolidina, p¡peridina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C-i- C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, di-alquilo Ci-C6-am¡no, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6- carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina- carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

Los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o (I) o sus sales, por ejemplo, las sales de estos farmacéuticamente aceptables, pueden modular las interacciones de GPR4, por ejemplo como antagonistas de GPR4.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I") o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C-i-Ce;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en:

-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C()-, -CH2-CH2-C()-, -C()-NH-CH2-, --CH2-,- -OCH2-

CH2-,

<°>

NN

"O

N=N

C

/

(en donde un * indica el enlace (o lugares de unión));

R representa una azetidina, pi rrolidi na, pi peridi na, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C1- C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, di-alquilo Ci-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6- carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6; un grupo hidroxipirrolidina- carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

R2

(M)

en donde

R1 es H o alquilo Ci-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C-i-Ce;

R representa un heterociclilo o clcloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opclonalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxl Ci-C6-carbonilo, mono alquilo Ci-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, di-alquilo Ci-C6-amino, alcoxi Ci-C6, o alcoxi Ci-C6-carbon¡lo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo 1 hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo CrC6.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (III) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es H o alquilo Ci-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido 2 una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C-i- C6-am¡no opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbon¡lo, di-alquilo Ci-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi Ci-C6- carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo Ci-C6.

R1

R2

(III)

R1

R

R2

(IV)

en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son Independientemente uno del otro H o alquilo Ci-C6;

R representa una azetldlna, pirrolldlna, plperidina, piperazina, ciclohexano o clclopentano, cada uno de los cuales puede estar opclonalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxl; alquilo C1-C6 opclonalmente sustituido una o más veces por hldroxi, oxo (= O), amlno opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C-i- C6-amino opclonalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, di-alquilo CrC6-am¡no, alcoxi Ci-C6, o alcoxi Ci-C6- carbonilo; tetrazol opclonalmente sustituido por alquilo Ci-C6; un grupo hidroxlplrrolidina-carbonilo; un grupo 1 hidroxipirrolldlna-amlnocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (V) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es H o alquilo Ci-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo Ci-C@;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido 2 una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo Cr C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, di-alquilo Ci-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6- carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo Ci-C6.

En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es H o alquilo Ci-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de:

- CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C()-, -C()-CH=CH-, -CH2-CH2-C()-, -C(O)- CH2-CH2-, -C()-NH-CH2-, -CH2-NH-C()-, -o-ch2-, -ch2-o-, -o-ch2-ch2-, -ch2-ch2-o-,

-Os;' -^o

N=N

N=N

(en donde un * Indica el enlace (o lugares de enlace));

R representa un heteroclclllo o cicloalqullo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 1 a 4 veces; y

R4 es H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometllo.

2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo Ci-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de:

CH=CH-, -CH=CH-CH2-.-CH?-CH=CH-p -CH^CH^O)., -^H=CH-,.CHrfHrCfO)-, -(,-

CH2-CH2-, -C()-NH-CH2-, -CH2-NH-C()-, --CH2-, -ch2--, -o-ch2-ch2-, ch2

(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C-i- C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi i-C6-carbon¡lo, di-alquilo Ci-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6- carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina- carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es H o alquilo Ci-Ce;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo Ci-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de:

- CH = CH-, -CH = CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-C (O) -, -CH2-CH2-C (O) -, -C (O) - NH-CH2-, --CH2-, -O- CH2-CH2-,

(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C1- C6-amino opcionalmente sustituido por alquilo alcoxi Ci-C6-carbonilo, di-alquilo Ci-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1- C6-carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6; un grupo hidroxipirrolidina- carbonilo; un grupo hidroxipirrolidinaamino-carbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

4. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

R1

R2

(II)

en donde

R1 es H o alquilo Ci-Ce, en particular etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6, en particular H o metilo; R representa un 5 heterociclilo que tiene de 5 a 1 átomos en el anillo, en donde uno a cuatro átomos en el anillo son un heteroátomo (los átomos en el anillo restantes siendo por lo tanto, carbono), que pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces por hidroxilo, tiol, daño, nitro, oxo, alquilimino, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alquenlloxl C1-C4, alqulnlloxl C1-C4, halógeno, alquilo Ci-C4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4- carbonllo, amlno, alquilo CrC4-am¡no, dl-alqullo CrC4-amlno, alquilo Ci-C4-aminocarbon¡lo, di- alquilo C1-C4- 1 aminocarbonllo, alquilo Ci-C4-carbonllamlno, alquilo Ci-C4-carbonllo(alquilo Ci-C4)amino, hldroxipirrolidinil-carbonilo, alquilo CrC4-1H-tetrazolll, sulfonilo, sulfamollo, alqullsulfamollo, alquilo CrC4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos hidrocarburo mencionados anteriormente seleccionados de residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más residuos seleccionados independientemente en cada aparición entre grupos amlno, alquilo Ci-C4-am¡no, di- alquilo Ci-C4-amino, alquilo Ci-C4-carbonilam¡no, alquilo C1- 15 C4-carbonilo, halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

R4 es H o alquilo CrC6.

5. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (III) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es H o alquilo Ci-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales 25 puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C1- C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, dl-alqullo Ci-C6-amino, alcoxi C-i-Ce, o alcoxi Ci-Ce- carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo Ci-Ce; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino;

y

R2

(III)

y

R4 es H o alquilo Ci-Ce.

6. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IV) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es H o alquilo Ci-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo Ci-Ce;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opclonalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hldroxi; alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido 1 una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C-i- C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbon¡lo, di-alquilo Ci-C6-am¡no, alcoxi C1-C6, o alcoxi Ci-C6- carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo Ci-Ce; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino;

y

R4 es H o alquilo Ci-C6.

7. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (V) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde

R1 es H o alquilo Ci-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo Ci-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo(= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, mono alquilo C-i- 25 C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo, di-alquilo Ci-C6-am¡no, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6- carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo Ci-C6.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es alquilo C-i-C2;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R representa piperidina o piperazina que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6- carbonilo, o mono alquilo Ci-C6-amino, opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C6-carbonilo; y

R4 es H.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R representa un 4-piperidinilo o 1-piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo Ci- C6 opcionalmente sustituido 1-3 veces por hidroxi, oxo (= O), o mono alquilo Ci-C6-amino, con la condición de que el sustituyente alquilo C1-C6 no puede ser no sustituido cuando alquilo C1-C6 está unido a un átomo de N;

y

R4 es H.

1. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:

4-{((E)-2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-piperidin-4-ol,

tert-butil éster del ácido 4-{((E)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-4-hidroxi-piperidina- 1- carboxílico,

3- {((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-azetidin-3-ol,

tert-butil éster del ácido 3-{((E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-3-hidroxi-azetidina-1-

carboxílico,

4- {((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol,

tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidina- 1- carboxílico,

4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-piperidin-4-ol,

tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-4-hidroxi-piperidina-1- carboxílico,

(2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-metil-piperidin-4-ol,

1-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ona,

(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propano-1,2-

diol,

1-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metilamino-

etanona,

tert-butil éster del ácido [2-((4-{(E)-3-[4-(2-et¡l-5,7-dimetil-p¡ razolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-h¡droxi- piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-metil- carbámico,

((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimid¡n-3-ilmet¡l)-fen¡l]-alil}-piperazin-2-il)-metanol,

tert-butil éster del ácido (S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-d¡metil-pirazolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-hidroximetil- plperazlna-1- carboxíllco,

2-Et¡l-5,7-dimet¡l-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)-propenil]-bencil}-p¡ razolo[1,5-a]p¡ rimidina,

2-Et¡l-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metoximetil-piperazi n-1 -il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]p¡ rimidi na,

2-Amino-1 -(4-{(E)-3-[4-(2-et¡l-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il metil)-fenil]-alil}-p¡ perazin-1 -il)-etanona,

2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{(E)-3-[4-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-pi peridi n-1 -¡l]-propenil}-bencil)-pirazolo[1,5-a]pi rimidina,

((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ilmetil)-dimetil-amina,

tert-butil éster del ácido (R)-2-dimetilcarbamoil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-¡lmetil)-fenil]- alil}-piperazina-1- carboxílico,

tert-butil éster del ácido (S)-2-dimetilaminometil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-d¡metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]- al il}-pi perazi na-1 -carboxílico

2- Etil-5,7-dimetil-3-[4-((E)-3-p¡peraz¡ n-1 -il-propenil)-bencil]-p¡razolo[1,5-a]pi rimidina,

(S)-1 -(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-d¡metil-pirazolo[1,5-a]p¡rimid¡n-3-Mmet¡l)-fenM]-alM}-p¡ perazin-1 -il)-3-hidroxi-2-metilamino-

propan-1-ona,

(4-{((E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pi razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡lmetil)-fenil]-alil}-p¡peraz¡n-1-il)-((2S,3R)-3-hidroxi-pi rrolid¡n-2- ¡l)-metanona,

(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡din-3-ilmetil)-fenil]-alil}-p¡perazin-1-M)-propano-1,2-d¡ol,

(R)-1 -(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-et¡l-5,7-d¡metil-pirazolo[1,5-]pir¡mid¡n-3-Mmet¡l)-fenM]-alM}-p¡ perazi n-

1- ¡l)-propan-2-ol,

(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡lmetil)-fenil]-1 -pi perazi n-1-il-propenona,

tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimet¡l-p¡razolo[1,5-a]p¡r¡midin-3-ilmetil)-fen¡l]-acr¡lo¡l}-p¡perazina-1- carboxíllco,

3- [4-(2-Et¡l-5,7-d¡metil-p¡razolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fen¡l]-1-p¡peraz¡n-1-¡l-propan-1-ona,

tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-etil-5,7-dimet¡l-p¡razolo[1,5-a]p¡r¡midin-3-ilmet¡l)-fen¡l]-propionil}-p¡peraz¡na-1- carboxíllco,

4- ((2-Etil-5,7-dimetil-pi razolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-N-piperidin-4-ilmetil-benzam¡da,

2- Etil-5,7-dimetil-3-[4-(p¡ peridin-4-ilmetoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pi rimidina,

tert-butil éster del ácido 4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pir¡midin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidina-1 - carboxílico,

{4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]piri midin-3-ilmetil)-fenox¡metil]-piperidin-1 -il}-((2S, 3R)-3-hidroxi-pirrolidin-2-il)- metanona,

4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenox¡ metil]-ciclohexilamina,

{4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenox¡metil]-ciclohexil}-amida del ácido (2S,3R)-3-hldrox¡- pirrolidina-2-carboxílico,

4-{2-[4-(2-Etil-5,7-di metil-pirazolo[1,5-a]pirimidi n-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-ol,

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-piperaz¡ n-1 -il-etoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]p¡ rimidina,

tert-butil áster del ácido 4-{2-[4-(2-Et¡l-5,7-d¡metil-pirazolo[1,5-a]p¡r¡midin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperazina-1- carboxílico,

2-Etil-3-{4-[2-((R)-3-metox¡ metil-piperazi n-1 -il)-etoxi]-bencil}-5,7-dimet¡l-pi razolo[1,5-a]p¡ rimidina, 1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ol,

1- {1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ilamina,

1 -{1 -[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidi n-3-ilmetil)-fenil]-1 H-pirazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ilamina,

2- Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazi n-1 -ilmetil-pirazol-1 -il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pi rimidina,

((R)-4-{1 -[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1 H-pi razol-4-ilmetil}-piperazi n-2-il)-metanol,

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazi n-1 -ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pi rimidina,

4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol,

tert-butil áster del ácido 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4- hidroxi-piperidina-1-carboxílico,

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(5-piperidin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pi rimidina,

tert-butil áster del ácido 4-{N-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]-hidrazinocarbonil}- piperidina-1- carboxílico,

4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-ciclohexilamina,

tert-butil áster del ácido 4-{N-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]-hidrazinocarbonil}-

ciclohexil)- carbámico,

4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol,

1-((4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-2-metilamino-

etanona, y

(S)-1-(4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3-hidroxi-2-

metilamino-propan-1-ona.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad o una condición susceptible a la modulación de GPR4, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona de:

Osteoporosis (juvenil, menopáusica, después de la menopausia, después de un trauma, causado por la vejez o la terapia con corticosteroides o inactividad), gingivitis, periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad, hipercalcemia inducida por tumor, enfermedad metabólica ósea, cáncer, tumores sólidos, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedades de las extremidades, enfermedad oclusiva arterial periférica, enfermedades oculares, retinopatía diabética, degeneración macular, uveitis, la artritis, la artritis reumatoide, la osteoartritis, curación de heridas, enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, el asma, asma intrínseca y extrínseca, asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana, lesión aguda de pulmón, síndrome de distrés respiratorio agudo/adulto, enfermedades pulmonares o de las vías respiratorias obstructivas crónicas, bronquitis crónica, disnea adjunto asociada con esta, enfisema, exacerbación de la hiperactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos, bronquitis, bronquitis araquídica aguda, catarral, crupal, crónica o ftinoide, la neumoconiosis, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis bisinosis, eosinofilia, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por

reacción a fármacos, infecciones por organismos tales como pneumocystis carinii, trypanosoma cruzi, trypanosoma brucei, crithidia fusculata, enfermedades parasitarias tales como la esqulstosomiasis y la malaria, la Invasión tumoral y la metástasis, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofía, enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades de origen inmunológico, rechazo de trasplantes, dolor Inflamatorio, dolor 5 visceral, crónico dolor, dolor tumoral, acldosls tubular renal, enfermedad de Crohn, y la enfermedad Inflamatoria intestinal.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Una combinación farmacéutica o un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de una 1 cualquiera de las reivindicaciones 1-1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente,

seleccionado de un agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico y anti-infeccioso.