PIPERIDINAS DE ARILO Y BIARILO USADAS COMO ANTAGONISTAS DE MCH.
Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,
tautómeros y racematos de dicho compuesto, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula I:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/11296.
Solicitante: PHARMACOPEIA, LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: C/O LIGAND PHARMACEUTICALS, INC. 10275 SCIENCE CENTER DRIVE,SAN DIEGO, CA 92121.
Inventor/es: GUO, TAO, HOBBS,DOUGLAS,W, BABU,SURESH,D, HUNTER,RACHAEL C, GU,HUIZHONG, SHAO,YUEFEI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno.
- C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/10 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D471/10 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/451 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. glutetimida, meperidina, loperamida, fenciclidina, piminodina.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- C07D211/26 C07D 211/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/10 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D471/10 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
Clasificación antigua:
- A61K31/451 A61K 31/00 […] › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. glutetimida, meperidina, loperamida, fenciclidina, piminodina.
- A61P3/04 A61P 3/00 […] › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- C07D211/26 C07D 211/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/10 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D471/10 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
Fragmento de la descripción:
Piperidinas de arilo y biarilo usadas como antagonistas de MCH.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) que pueden usarse en el tratamiento de la obesidad, diabetes y trastornos relacionados. Generalmente, en este documento se describen nuevos compuestos que tienen actividad moduladora del receptor de MCH, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos moduladores, métodos para preparar dichos moduladores y métodos de uso de dichos moduladores para tratar la obesidad, diabetes y trastornos relacionados. Específicamente, en este documento se describen algunos compuestos de piperidina de arilo y biarilo. Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional, Nº de Serie 60/283.523 presentada el 12 de abril de 2001, y la descripción está relacionada con la solicitud de patente provisional en trámite, Nº de Serie 60/277.534, presentada el 21 de marzo de 2001.
Antecedentes de la invención
MCH, un péptido cíclico de 19 aminoácidos, se identificó por primera vez hace una década en el pez teleósteo en el que se presenta para regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH que se sintetiza principalmente en el hipotálamo lateral, un centro cerebral regulador de la conducta alimentaria, ha sido objeto de investigación por su posible función como un regulador de la conducta alimentaria en mamíferos. Se sabe que la administración central de MCH estimula el consumo de alimento y promueve las reservas de grasa en roedores. También se sabe que los ratones que sobre-expresan MCH son obesos. Como indican Shimada et al., en Nature, Vol. 396 (17 diciembre, 1998), págs. 670-673, los ratones deficientes en MCH han reducido su peso corporal y son más delgados debido a la hipofagia (ingesta reducida). En vista de estos hallazgos, los autores han sugerido que los antagonistas de la acción de MCH pueden ser eficaces para el tratamiento de la obesidad. La Patente de Estados Unidos Nº 5.908.830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que implica la administración de un agente que aumenta la velocidad metabólica y un agente modificador de la conducta alimentaria, siendo un ejemplo del último un antagonista de MCH. La Patente de Estados Unidos Nº 6.043.246 describe derivados de urea que son útiles como antagonistas de los receptores Y de neuropéptidos y como agentes para el tratamiento de, entre otros, enfermedades del sistema metabólico incluyendo la obesidad y la diabetes. La solicitud de patente PCT publicada WO 00/27845 describe una clase de compuestos, caracterizados dentro de la misma como espiro-indolinas, que son antagonistas selectivos de Y Y5 de neuropéptidos y útiles para el tratamiento de la obesidad y las complicaciones asociadas con la misma. Comúnmente cedida, la solicitud de patente provisional pendiente junto con la presente con Nº de Serie 60/232.255, presentada el 14 de septiembre de 2000, describe y reivindica antagonistas de Y Y5 de neuropéptidos de urea sustituidos con arilo y su uso en el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia (ingesta aumentada) y la diabetes.
El documento GB 2304714-A (Cesionario: Sanofi) describe derivados de piperidina de la fórmula:
en la que los diversos restos son como se definen.
El documento FR 2717802-A1 describe piperidinas de la fórmula:
en la que los diversos restos son como se definen.
El documento EP 428434-A describe piperidinas y piperazinas de la fórmula:
en la que los diversos restos son como se definen.
El documento EP 515240-A1 describe compuestos de la fórmula:
en la que los diversos restos son como se definen.
El documento EP 559538-A1 describe compuestos de la fórmula:
en la que los diversos restos son como se definen.
El documento EP 474561-A1 describe compuestos de la fórmula:
en la que los diversos restos son como se definen.
La solicitud de patente pendiente junto con la presente, Nº de Serie 60/277.534, presentada el 21 de marzo de 2009, describe algunos nuevos compuestos de arilo y biarilo con actividad moduladora de MCH.
El documento WO 00/25786 describe inhibidores del canal heterocíclico de potasio útiles para tratar trastornos autoinmunes, arritmias cardiacas y similares.
Existe la necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para la modulación del receptor de MCH, la diabetes y trastornos relacionados. Por lo tanto, es un objeto de la presente descripción y de esta invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de dichos trastornos.
Un objeto adicional de la presente descripción es proporcionar métodos para la modulación del receptor de receptor de MCH usando los compuestos y composiciones farmacéuticas que se proporcionan en este documento.
Otro objeto de la presente descripción es proporcionar métodos de modulación de los receptores de MCH usando los compuestos que se proporcionan en este documento.
Sumario de la invención
En muchos de estos aspectos, la presente descripción proporciona una nueva clase de compuestos de piperidina como antagonistas del receptor de MCH, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y métodos de tratamiento, prevención o mejora de uno o más trastornos asociados con el receptor de MCH. En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos y un profármaco de dicho compuesto, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o de dicho profármaco, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula I:
en la que:
Reivindicaciones:
1. Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula I:
en la que:
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho R5 en Ar1 está en la posición 4 de dicho Ar1 con respecto a la unión de Ar1 a la posición bencílica que se muestra en la Fórmula I.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde dicho R7 en R5 está en la posición 3 de R5, que es fenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, NO2 y metilenodioxi.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R7 es CN o Cl.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es R4N(R2')CO-.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es H.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2' es H.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidropiranilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es un fenilo sustituido con R7, estando R7 definido en la reivindicación 1.
11. El compuesto de la reivindicación 1 con la estructura:
en la que Z, R2, R3 y R7 son como se ha definido en la reivindicación 1.
12. Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula II:
en la que
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde Ar1 es fenilo sustituido con R5 en la posición 4.
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde dicho R7 está en la posición 3 de dicho fenilo.
15. El compuesto de la reivindicación 12, donde R7 es CN o Cl.
16. El compuesto de la reivindicación 12, donde R2 es H.
17. El compuesto de la reivindicación 12, donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidropiranilo.
18. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 12.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18 para uso en el tratamiento de la obesidad.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19 que comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para tratar la obesidad.
22. El uso de la reivindicación 21, donde dicho medicamento es para administración oral.
23. El uso de la reivindicación 21, donde dicho medicamento es para administración subcutánea.
24. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad moduladora de MCH, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, estando dicho compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en compuesto con las estructuras que se indican a continuación:
25. Una composición farmacéutica para tratar la obesidad, comprendiendo dicha composición cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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