Péptidos inhibidores de enzima conversora de angiotensina.
Un tripéptido que tiene una secuencia de aminoácidos Leu-Val-Tyr.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/003588.
Solicitante: SUNTORY HOLDINGS LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-40, DOJIMAHAMA 2-CHOME KITA-KU, OSAKA-SHI OSAKA 530-8203 JAPON.
Inventor/es: ASAMI, SUMIO, OGURA, KYOICHI, IINO,TAEKO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/06 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Tripéptidos.
- A61K38/55 A61K 38/00 […] › Inhibidores de proteasas.
- C07K5/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tripéptidos.
PDF original: ES-2400561_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Péptidos inhibidores de enzima conversora de angiotensina.
La presente invención se refiere a un péptido que inhibe la enzima conversora de angiotensina y que es por lo tanto útil como un ingrediente de alimentos sanos y fármacos que tienen un efecto hipotensivo.
El número de pacientes con hipertensión, que es un ejemplo típico de enfermedades relacionadas con el estilo de vida, está aumentando cada año. Se sabe que la hipertensión induce diversas complicaciones tales como hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, infarto cerebral, infarto de miocardio, angina, nefroesclerosis y así sucesivamente. Por lo tanto, se han realizado diversos estudios sobre el mecanismo de aparición de hipertensión.
Como sistemas reguladores de la presión sanguínea, el sistema de renina-angiotensina relacionado con el aumento de la presión sanguínea y el sistema de calicreína-quinina relacionado con la reducción de la presión sanguínea desempeña papeles importantes. En el sistema de renina-angiotensina, el angiotensinógeno secretado del hígado se convierte en angiotensina I por la renina producida en el riñón. La angiotensina I se convierte adicionalmente en angiotensina II por enzima conversora de angiotensina (ACE) . La angiotensina II induce la contracción de músculos lisos vasculares y de este modo eleva la presión sanguínea. Por otro lado, la calicreína en el sistema hipotensivo actúa en quininógeno y produce de este modo bradiquinina. La bradiquinina tiene un efecto vasodilatador y reduce la presión sanguínea. Sin embargo, ACE tiene un efecto de degradación de bradiquinina. Es decir, se sabe que ACE participa en el aumento de la presión sanguínea a través de los dos efectos descritos anteriormente, es decir, produciendo angiotensina II que es un péptido vasopresor e inactivando bradiquinina que es un péptido hipotensivo. Por lo tanto, es posible reducir el aumento de la presión sanguínea suprimiendo la actividad enzimática de ACE. Se han empleado ampliamente derivados de prolina tales como captoprilo y enalaprilo desarrollados como inhibidores de ACE, en el tratamiento de hipertensión.
En años recientes, se ha indicado que los péptidos obtenidos digiriendo materiales alimentarios con enzimas tienen una actividad inhibidora de ACE. Por ejemplo, se ha presentado un gran número de tales productos de digestión, por ejemplo, un producto de digestión con colagenasa de gelatina (Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 52148631) , un producto de digestión con tripsina de caseína (Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 58109425, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 59-44323, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 60-23086, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 60-23087, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 61-36226 y Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 61-36227) , un producto de digestión con termolisina de zeína (Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 2-32127) , un producto de digestión con pepsina de músculo de sardina (Divulgación Pública de Patente Japonesa HEI 3-11097) , un producto de digestión de termolisina de bonito seco (Divulgación Pública de Patente Japonesa HEI 4-144696) , un producto de digestión con termolisina de proteína de sésamo (Divulgación Pública de Patente Japonesa de HEI 8-231588) , un producto de digestión con pepsina de -caseína (Divulgación Pública de Patente Japonesa 8-269088) y similares. Estos péptidos inhibidores de ACE, que son de origen alimentario, tienen ventajas significativas, es decir, presentan pocos problemas de seguridad (es decir, efectos secundarios, toxicidad, etc.) y son comestibles como alimentos habituales. Sin embargo, se ha indicado que los productos peptídicos descritos anteriormente comprenden principalmente péptidos de 5 o más aminoácidos (Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 52-148631, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 58-109425, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 5944323, Publicación de Patente Japonesa SHO 60-23086, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 61-36226, Divulgación Pública de Patente Japonesa SHO 61 -36227, Divulgación Pública de Patente Japonesa HEI 3-11097, Patente Japonesa Nº 3135812 y Divulgación Pública de Patente Japonesa HEI 8-269088) . Se ha indicado que los péptidos que consistían en cadenas de aminoácidos más largas no podían conseguir un efecto hipotensivo del nivel esperado basándose en la fuerte actividad inhibidora de ACE in vitro, probablemente debido a que son susceptibles a digestión por enzimas digestivas en el cuerpo y por lo tanto pierden la actividad inhibidora de ACE o, incluso si permanecen sin digerir, no se absorben fácilmente debido a sus estructuras moleculares voluminosas.
El documento EP-A-1 092 724 describe una composición inhibidora de ACE que contiene péptidos obtenidos digiriendo una carne de pescado con enzima termolisina.
El documento EP-A-1 018 341 describe tripéptidos inhibidores de ACE obtenidos por tratamiento de un material alimentario como leche, maíz, trigo y soja con bacterias de ácido láctico.
El documento EP-A-1 445 606 describe péptidos inhibidores de ACE por tratamiento de un extracto de proteína de maíz con una enzima específica, tal como papaína o termolisina.
El documento WO-A-01/68115 describe un proceso para la preparación de péptidos que tienen una actividad inhibidora de ACE. El proceso comprende formar una mezcla homogénea de una fuente de alimento como soja, maíz, trigo y arroz, ajustar el pH y mezclar un agente de escisión selectivo, tal como termolisina.
H. Ohno y K. Mitsutani describen en Gekkan Fudo Kemiraku (Compuestos Químicos Alimentarios) , 2002, 18 (3) , 1115 el efecto antihipertensivo de péptido del sésamo.
En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un tripéptido inhibidor de ACE que no se digiere fácilmente por enzimas digestivas cuando se toma por vía oral y por lo tanto tiene menor tendencia a perder la actividad inhibidora de ACE in vivo.
En la presente invención, también se pretende proporcionar composiciones comestibles (alimento/bebida) , inhibidores de enzima conversora de angiotensina y agentes hipotensivos que comprenden el tripéptido descrito anteriormente.
La presente invención se resume por las siguientes realizaciones preferidas:
1. El tripéptido que tiene la secuencia de aminoácidos Leu-Val-Tyr.
2. El tripéptido de acuerdo con el artículo 1 para su uso en la inhibición de enzima conversora de angiotensina (ACE) .
3. El tripéptido de acuerdo con el artículo 1 para su uso en un método para prevenir o tratar la hipertensión o suprimir el riesgo de elevación de la presión sanguínea por ingestión oral del péptido.
4. El uso del tripéptido de acuerdo con el artículo 1 en alimentos o bebidas.
5. El uso de acuerdo con el artículo 4 en el que los alimentos o bebidas comprenden de 0, 001 a 100 mg de dicho tripéptido en una dosis de consumo única.
6. El tripéptido para su uso de acuerdo con el artículo 2 o 3 en una cantidad de 0, 001 a 100 mg en una dosis de consumo único para administración oral.
La Figura 1 es un gráfico que muestra el resultado de un examen sobre el efecto hipotensivo del péptido de acuerdo con la presente invención con el uso de ratas hipotensivas espontáneas.
Los presentes inventores buscaron péptidos inhibidores de ACE que consistían en no más de 3 aminoácidos, asumiendo que los productos de digestión con termolisina de materiales alimentarios contendrían péptidos capaces de superar los problemas anteriormente descritos. Como resultado, consiguieron descubrir 3 tripéptidos en un producto de digestión con termolisina de sésamo, teniendo dichos tripéptidos una actividad inhibidora de ACE y mostrando un efecto hipotensivo en un experimento animal. Estos 3 tripéptidos tienen respectivamente las secuencias de aminoácidos Leu-Ser-Ala, Val-lle-Tyr y Leu-Val-Tyr de las que el tripéptido Leu-Val-Tyr es la materia objeto de la presente memoria descriptiva.
La presente invención posibilita además el uso terapéutico y no terapéutico del tripéptido como inhibidor de enzima conversora de angiotensina y agente hipotensivo.
El tripéptido de acuerdo con la presente invención puede producirse por síntesis química. Sin embargo, en una realización de la invención en la que el tripéptido se añade a alimentos, bebidas, o fármacos orales para aprovechar su actividad inhibidora de ACE, se prefiere producir una composición comestible enriquecida con el tripéptido anteriormente descrito digiriendo proteína vegetal que se origina por ejemplo en sésamo con termolisina y purificando adicionalmente la misma.
Como una... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un tripéptido que tiene una secuencia de aminoácidos Leu-Val-Tyr.
2. Un tripéptido que tiene la secuencia de aminoácidos Leu-Val-Tyr para su uso en la inhibición de enzima conversora de angiotensina (ACE) .
4. El uso del tripéptido de acuerdo con la reivindicación 1 en alimentos o bebidas.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los alimentos o bebidas comprenden de 0, 001 a 100 mg de dicho tripéptido en una dosis de consumo única.
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