Péptido derivado del receptor 3 de neurotensina y utilización en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas.
Péptido de secuencia ID Nº.2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2008/001784.
Solicitante: UNIVERSITE DE NICE SOPHIA ANTIPOLIS.
Inventor/es: HEURTEAUX, CATHERINE, MAZELLA,Jean, PETRAULT,Olivier, BORSOTTO,Marc, WIDMANN,Catherine.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/10 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 12 a 20 aminoácidos.
- A61K38/17 A61K 38/00 […] › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- A61P25/24 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antidepresivos.
- C07K14/705 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
- C07K7/08 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 12 a 20 aminoácidos.
- C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
PDF original: ES-2377489_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Péptido derivado del receptor 3 de neurotensina y utilización en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un péptido derivado del receptor 3 de neurotensina (NTSR3) y a su utilización en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas. La presente invención se refiere en particular a la utilización de este péptido para la fabricación de un medicamento, por ejemplo un antidepresivo.
La presente invención puede aplicarse en los sectores de la industria farmacéutica y particularmente en los campos de desarrollo del medicamento utilizado en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas.
La presente invención puede aplicarse en particular en el desarrollo de un nuevo antidepresivo. La presente invención también puede aplicarse en el tratamiento del dolor.
En la siguiente descripción, las referencias entre paréntesis (x) remiten a la lista de referencias al final de los ejemplos.
Técnica anterior
El documento WO 2004/056385 describe la secuencia peptídica del propétido de neurotensina y describe que este último tiene afinidad por el receptor NTR3
El artículo WESTERGAARD UFFE ET AL: "Functional organisation of the sortilin VPS10p domain" publicado en noviembre de 2004 describe la unión de un propéptido del receptor NSTR3 con el receptor de neurotensina NSTR3.
Las enfermedades psiquiátricas representan un auténtico problema de Salud Pública. Los trabajos más recientes han confirmado la fuerte prevalencia de la depresión: en toda su vida, el 20% de las mujeres y el 10% de los hombres han tenido, tienen o tendrán un episodio depresivo como se describe en el documento Wong, M. & Licinio, J. "Research and treatment approaches to depression" Nat Rev Neurosci. 2, 343-351 (2001) (1) . Dichas cifras son sin duda destacadas; lo son más aún cuando interesa la complicación principal de la depresión, el suicidio, que se cifra en 12000 fallecimientos al año en países como Francia, como se describe en el documento Moller HJ. "Suicide, suicidality and suicide prevention in affective disorders " Acta Psychiatr Scand 418 (supl) : 73-80 (2003) (2) .
La depresión es una enfermedad muy frecuente y a menudo incapacitante. Puede afectar hasta al 20% de la población en países industrializados. Sus orígenes son diversos y múltiples. Esta patología afecta tanto a nivel psíquico como al comportamiento y a la fisiología de los pacientes. Los tratamientos de la depresión también son múltiples y los mecanismos de acción de los medicamentos utilizados no están claramente establecidos.
La organización mundial de la salud (OMS) prevé que la depresión unipolar será la segunda causa de incapacidad en 2020. Al sufrimiento personal y familiar que representa la depresión se añade el importante peso social de esta patología. La depresión representa ya una de las primeras causas de baja laboral, con un coste económico que se eleva a más de 30 millardos de euros al año. A pesar del arsenal terapéutico puesto a disposición del cuerpo médico, en particular los SSRI ("selective serotonin reuptake inhibitors" [inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina]) y SNRI ("serotonin norepinephrine reuptake inhibitors" [inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina]) , el 30% de la población depresiva no presenta tratamiento. Por otro lado, el plazo de acción de los antidepresivos es del orden de 3 a 6 semanas y los efectos secundarios son a menudo importantes.
De forma general, se estima que el 15% de los pacientes deprimidos fallecen por suicidio. En la mayor parte de los enfermos, la depresión se debe a la interacción entre una predisposición genética y factores medioambientales como el estrés o traumatismos emocionales como se describe en el documento Nestler E. Barrot M., DiLeone R. J., Eisch A. J., Gold S. J., Monteggia, L. M. "Neurobiology of depression" Neuron 34, 13-25 (2002)
(3) .
La enfermedad es frecuente y el mercado de los antidepresivos (AD) es inmenso (al menos 10 millardos de euros al año) .
Sin embargo, aunque estos antidepresivos mejoran el estado de los pacientes en aproximadamente el 70% de los casos, solamente conllevan una remisión completa de la enfermedad en del 30 al 40% de ellos. Además, cerca de un tercio de los sujetos tratados resiste a los tratamientos existentes. Este registro obliga de hecho, por lo tanto, a considerar nuevos tratamientos, capaces de tener en cuenta los mecanismos de la depresión (3) .
En el arsenal terapéutico puesto a disposición del cuerpo médico, los antidepresivos tricíclicos (TCA) con amitriptilina e imipramina fueron los primeros descubiertos, seguidos por los inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO) , irreversibles y no selectivos como fenelzina y pargilina. Los efectos indeseables, en particular la cardiotoxicidad de los TCA (sobre todo en caso de sobredosis) y las crisis hipertensivas de los IMAO (interacciones con tiramina alimentaria, el famoso "cheese effect" [efecto queso o efecto tiramina]) han empujado a la investigación hacia nuevas moléculas de idéntica eficacia terapéutica pero de mejor aceptabilidad.
La noción de selectividad apareció entonces con los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (NA) o de serotonina (5-hidroxtriptamina o 5-HT) . Los ensayos clínicos de fase III demostraron para estas nuevas moléculas una eficacia equivalente a los antidepresivos de primera generación y una mejor seguridad, particularmente en caso de sobredosis.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN) son actualmente las moléculas más utilizadas como se describe en el documento Baghai TC, Volz HP, Moller HJ. "Drug treatment of depression in the 2000s: An overview of achievements in the last 10 years and future possibilities" World J Biol Psychiatr y ; 7: 198-222 (2006) (4) y en el documento Weilburg JB. "An overview of SSRI and SNRI therapies for depression" Manag Care; 13 (6 Supl. Depression) : 25-33 (2004) (5) . Los AD están, por lo tanto, generalmente asociados a una facilitación de la transmisión de los sistemas monoaminérgicos.
Aunque la serotonina, la noradrenalina y la dopamina están implicadas de forma cierta, hoy en día se admite que las modificaciones de las tasas de monoaminas producidas por los AD y los procesos adaptativos que se derivan de ellas, en particular la alteración de la sensibilidad de algunos de sus receptores, no pueden explicar por sí mismos el mecanismo de acción de los antidepresivos.
De este modo, es difícil correlacionar el plazo de 3 a 6 semanas necesario para la obtención de los AD con el aumento de las tasas sinápticas de monoaminas, que intervienen desde la primera administración del producto. En casi medio siglo, el número de hipótesis sobre la patogenia de la depresión y su tratamiento no ha dejado de evolucionar.
Por ejemplo, concentraciones elevadas de glucocorticoides se asocian generalmente a un efecto negativo del humor, así como a alteraciones estructurales del hipocampo, por medio de una disminución de la síntesis de BDNF ("brain-derivated neurotrophic factor" [factor neurotrófico derivado del cerebro]) , de una secreción excesiva de ácido glutámico y/o de una disminución de la captación de glucosa como se describe en el documento Manji HK, Gottesman II, Gould TD. "Signal transduction and genes-to-behaviors pathways in psychiatric diseases" Sci STKE;
207: pe49 (2003) (6) .
De acuerdo con estas observaciones, los inhibidores de la síntesis de glucocorticoides y de antagonistas de los receptores de glucocorticoides ejercen efectos de tipo AD como se describe en el documento Reus VI, Wolkowitz OM. "Antiglucocorticoid drugs in the treatment of depression" Expert Opin Investig Drugs; 10: 1789-1796 (2001) (7) .
Se han desarrollado antagonistas que actúan sobre los receptores de la sustancia P, en particular NK1, o el receptor CRF ("corticotropin-releasing factor" [factor de liberación de corticotropina]) , así como antagonistas de los receptores de NMDA, con cierta eficacia (véase los documentos Griebel G, Simiand J, Steinberg R, et al. "4- (2Chloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -N-[ (1S) -2-cyclopropyl-1- (3-fluoro-4methylphenyl) ethyl]5-methyl-N- (2-propynyl) 1, 3-thiazol-2-amine hydrochloride (SSR125543A) , a potent and selective corticotrophin-releasing factor (1) receptor antagonist. Il. Characterization... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Péptido de secuencia ID Nº 2.
2. Secuencia de ácido nucleico que codifica un péptido de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Vector que comprende una secuencia de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 2.
4. Célula huésped que comprende un péptido de acuerdo con la reivindicación 1 y/o una secuencia de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 2 y/o un vector de acuerdo con la reivindicación 3.
5. Procedimiento de producción de un péptido de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:
- transfectar una célula huésped con un ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 2 o transformar una célula huésped con un vector de acuerdo con la reivindicación 3;
- cultivar dicha célula huésped en condiciones que permitan la expresión del péptido de acuerdo con la reivindicación 1; y
- recuperar dicho péptido o fragmento o derivado de este péptido.
6. Utilización de un péptido de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, de fenómenos inflamatorios y/o dolorosos.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 6, para la fabricación de un antidepresivo.
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