La presente invención se refiere a pellets que comprenden un núcleo con duloxetina,

una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico, a un procedimiento para preparar los mismos, al uso de los pellets para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica, ya una forma de dosificación que los contiene.

Pellets entéricos de duloxetina.

La presente invención se refiere a pellets entéricos de duloxetina o sus sales farmacéuticamente aceptables y a un procedimiento para su fabricación.

Antecedentes de la invención

La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina con el nombre químico (+) - (S) -Nmetil-y- (1-naftiloxi) -2-tiofenpropilamina. La duloxetina, que se vende como su sal de clorhidrato, se describe en la solicitud de patente europea EP 273658.

Las formulaciones de liberación retardada son ventajosas, puesto que evitan la exposición de un principio farmacéutico activo (PFA) sensible a ácidos al entorno ácido del estómago del paciente, evitando la degradación del PFA y/o la irritación del estómago del paciente.

Puesto que la duloxetina es un PFA lábil a ácidos, es aconsejable formularla como una formulación entérica.

La solicitud de patente europea EP 0693282 A2 describe una formulación de duloxetina de liberación retardada en forma de pellet de duloxetina recubierto de una capa entérica. El polímero del recubrimiento entérico seleccionado es acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) . Cuando el polímero entérico se aplica en forma de suspensión acuosa, a menudo surgen problemas en la obtención de una película coherente y uniforme. Es importante asegurarse de que la suspensión permanezca homogénea, y de que no se produzcan las condiciones responsables de la aglomeración del polímero. En particular, es aconsejable enfriar la suspensión de HPMCAS por debajo de 20º C antes de su aplicación, enfriar los conductos y el inyector bombeando un poco de agua fría a través de ellos antes de comenzar a bombear la suspensión, y usar conductos de alimentación con un diámetro tan pequeño como permita la tasa de pulverización de manera que la suspensión se pueda mantener en movimiento rápido en el interior de los conductos. Se prefiere aplicar el polímero entérico en forma de disolución acuosa siempre que sea posible. La disolución de HPMCAS se puede obtener neutralizando el polímero, preferentemente con amoníaco.

La solicitud de patente internacional WO 2007/139886 describe una formulación de clorhidrato de duloxetina de liberación retardada que comprende un núcleo inerte, una capa con fármaco que comprende el clorhidrato de duloxetina, una capa separadora, una capa entérica que comprende al menos uno de un copolímero del ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y opcionalmente una capa de acabado. La capa entérica se aplica para conseguir la liberación retardada del clorhidrato de duloxetina principalmente en el intestino delgado. Preferentemente, la capa entérica es sustancialmente insoluble en ambientes ácidos, tales como el estómago, pero es soluble en ambientes próximos a la neutralidad, tales como el intestino delgado. Así, la formulación permanece intacta a medida que pasa a través del entorno ácido del estómago, pero se disuelve y libera el clorhidrato de duloxetina una vez ha pasado al ambiente próximo a la neutralidad del intestino delgado. La capa entérica preferentemente contiene un polímero que se disuelve a un pH superior a 5, 5 aproximadamente.

La solicitud de patente internacional WO 2008/020286 se refiere a una composición farmacéutica retardada que comprende un núcleo que contiene duloxetina y una cubierta entérica que comprende un copolímero del ácido metacrílico (Eudragit ®) . Las capas entéricas basadas en un copolímero del ácido metacrílico no se disuelven a un pH inferior a 6.

Para iniciar la disolución de las capas entéricas a un pH inferior, el Eudragit® se puede tratar químicamente, por ejemplo, neutralizándolo con NaOH, o mediante la reacción de los grupos carboxílicos libres del copolímero del ácido metacrílico para formar ésteres, por ejemplo, ftalatos, acetatos, etc. Incluso aplicando aquellos tratamientos, el copolímero del ácido metacrílico no comienza a disolverse hasta un pH superior a 5.

La solicitud de patente internacional WO 2008/077939 se refiere a una composición de pellet farmacéutica que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente, la sal de clorhidrato, una capa separadora que comprende una sal inorgánica soluble en agua en forma de cristales, y una capa entérica. Los pellets descritos en los ejemplos 2 y 4 contienen una capa intermedia de hipromelosa y una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato.

La solicitud de patente US 2008/0226711 se refiere a composiciones farmacéuticas orales sólidas que comprenden un núcleo que comprende duloxetina, un recubrimiento separador opcional y un recubrimiento entérico. Se describen pellets que comprenden núcleos cubiertos con clorhidrato de duloxetina, una capa separadora que comprende HPMC y una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato y dietil ftalato.

La patente US 5 766 969 describe pellets que contienen partículas que contienen sacarosa-almidón con un reubrimiento de duloxetina, una capa intermedia que comprende HPMC, una capa entérica que comprende HPMC acetato succinato y una capa de acabado. El ftalato de polivinilacetato es mencionado entre otros polímeros entéricos adecuados.

Figuras

Figura 1: gráfica que muestra los perfiles de disolución de formulaciones correspondientes a los ejemplos 1, 2, 3 y 4.

Figura 2: gráfica que muestra los perfiles de disolución de formulaciones correspondientes a los ejemplos 4, 5a y 6a.

Breve descripción de la invención

Aún existe la necesidad en la técnica de preparar formulaciones entéricas de duloxetina que sean estables con respecto a la degradación y que proporcionen una absorción de dicho principio activo mejor y más rapida. Además, sería deseable que este tipo de formulaciones se fabricasen usando procedimientos simples y seguros.

Los inventores han desarrollado una formulación farmacéutica de duloxetina que permite la disolución del principio activo duloxetina a un pH de 4, 0 aproximadamente, manteniendo su protección contra la acidez. . Esto es muy relevante puesto que la solubilidad de la duloxetina es mayor alrededor de este pH que a cualquier otro valor de pH fisiológicamente aceptable. En consecuencia, cuando esta duloxetina altamente soluble alcanza el intestino delgado a dicho pH, se absorberá mejor y más rápido.

Las formulaciones farmacéuticas entéricas de duloxetina de la presente invención, que adoptan la forma de pellets, consiguen esa ventaja inesperada sobre las formulaciones de la técnica anterior incluyendo en la formulación del pellet una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico y una capa intermedia no porosa que actúa como barrera con el objeto de detener la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo.

Así, según un aspecto, la presente invención se refiere a un pellet que comprende:

a) un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable, b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua, formadores de película, c) una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico, y d) una capa de acabado opcional.

Un segundo aspecto de la invención es el uso de un pellet como se ha descrito anteriormente para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica.

Un tercer aspecto de la invención es una forma de dosificación farmacéutica que comprende un pellet como se ha descrito anteriormente.

Un cuarto aspecto de la invención es un procedimiento para la fabricación de un pellet como se ha descrito anteriormente que comprende:

a) la preparación de un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, b) la cobertura de dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película c) la cobertura de dicha capa intermedia con una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico.

El pellet de la invención presenta un perfil de disolución satisfactorio que se obtiene usando un polímero entérico y polímeros útiles para preparar la capa intermedia no porosa que se pueden encontrar comercialmente y se pueden usar sin tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Pellet que comprende:

a) un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables, b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, c) una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico, y d) una capa de acabado opcional.

2. Pellet según la reivindicación 1 en el que la sal farmacéutica de duloxetina es la sal clorhidrato.

3. Pellet según las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el núcleo comprende una perla inerte y en el que dicha perla está cubierta con una capa que comprende duloxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa intermedia comprende copovidona como polímero soluble en agua.

5. Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa intermedia comprende un polímero de polivinilalcohol como polímero soluble en agua.

6. Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el polímero soluble en agua de la capa intermedia está presente en una cantidad de 4 a 9% en peso.

7. Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que la capa de recubrimiento entérica comprende adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Pellet según la reivindicación 7 en el cual uno de los excipientes es un plastificante.

9. Pellet según la reivindicación 8 en el cual el plastificante es citrato de triacetilo.

10. Pellet según la reivindicación 8 en el cual el citrato de triacetilo está presente en una cantidad de 2, 4 a 5% en peso.

11. Uso de un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica.

12. Forma de dosificación farmacéutica que comprende un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13. Forma de dosificación farmacéutica que comprende un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la forma de dosificación es un comprimido o una cápsula.

14. Procedimiento para la fabricación de un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende:

a) la preparación de un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, b) la cobertura de dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película c) la cobertura de dicha capa intermedia con una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico.

15. Procedimiento según la reivindicación 14 en el que la capa intermedia no porosa comprende copovidona o polivinilalcohol como polímero soluble en agua.

16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15 que además comprende aplicar una capa de acabado después de realizar la etapa c) .

17. Procedimiento para la fabricación de un pellet según las reivindicaciones 14 a 16 en el que el núcleo en la etapa a) se prepara: i) disolviendo duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en agua, y

ii) pulverizando la disolución obtenida en a) sobre una perla inerte, en el que las etapas i y ii) se llevan a cabo a una temperatura entre 30º C y 50º C.

18. Procedimiento según la reivindicación 17 en el que la temperatura está entre 35º C y 40º C.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18 en el que la etapa ii) se lleva a cabo en un aparato de lecho fluido.

Figura 1 Figura 2

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201190024

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 02.10.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : A61K9/50 (2006.01) A61K31/381 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201190024

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201190024

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 21.02.2012

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201190024

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La invención se refiere a un pellet que comprende: a) un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables; b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película; c) una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato. Se refiere también al procedimiento de preparación y al uso de dicho pellet, y a la forma de dosificación farmacéutica que lo comprende.

El documento D01 divulga una composición farmacéutica en forma de pellets que comprenden: a) un núcleo inerte con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa intermedia que comprende hipromelosa y c) una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato (ejemplos 2 y 4) . Los pellets se preparan pulverizando una solución de duloxetina sobre núcleos inertes (a una temperatura de 40º C) , los cuales son recubiertos a continuación con la capa intermedia y posteriormente con la capa entérica. Los pellets obtenidos se introducen en cápsulas de gelatina dura.

En el documento D02 se describen composiciones farmacéuticas de duloxetina en forma de pellets. En el ejemplo 4 se preparan cápsulas con pellets que comprenden: a) un núcleo inerte recubierto con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa intermedia que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y c) una capa entérica con ftalato de polivinilacetato.

El documento D03 divulga composiciones de duloxetina en forma de pellets que comprenden: a) un núcleo inerte recubierto con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa intermedia que comprende polímeros formadores de película, (hidroxipropilmetilcelulosa en ejemplos) y c) una capa entérica que comprende un polímero pH-dependiente, por ejemplo, ftalato de polivinilacetato (página 5, líneas 6-12) .

En el documento D04 se describen composiciones farmacéuticas que comprenden: a) un núcleo inerte con duloxetina; b) una capa intermedia de hidroxipropilmetilcelulosa y c) una capa que comprende un polímero entérico, por ejemplo, ftalato de polivinilacetato (párrafos [0068], [0069]) . Los núcleos así recubiertos se introducen en cápsulas de gelatina.

Por tanto, a la vista de los documentos D01-D04, se considera que la invención recogida en las reivindicaciones 1-3, 6-14, 17-19 de la solicitud no es nueva (Artículo 6.1 L.P.) .

Respecto a la reivindicación 16, no es posible conferir actividad inventiva al hecho de incorporar una capa de acabado sobre el pellet de duloxetina con recubrimiento entérico, puesto que se trata de una práctica habitual para el experto en la materia, como queda recogido en los documentos D05 (columna 9, líne.

65. columna 10, línea 67) , D06 (página 6, líne.

3. página 7, línea 19) , D07 (párrafos [0029], [0030]) .

En cuanto a las reivindicaciones 4, 5 y 15, relativas a los pellets en los que la capa intermedia comprende copovidona o un polímero de polivinilalcohol como polímero soluble en agua, se considera que implican actividad inventiva. Si bien en los documentos D01 (página 7, último párrafo) y D04 (párrafo [0068], reivindicación 16) se citan estos compuestos como posibles constituyentes de la capa intermedia, en la solicitud (figura 2) se muestra que el empleo de estos polímeros concretos proporciona un perfil de disolución de duloxetina mejorado respecto a los pellets en los que la capa intermedia está constituida por hidroxipropilmetilcelulosa, existiendo, por tanto, un efecto inesperado asociado a esta diferencia.

Por ello, se considera que las reivindicaciones 4, 5, 15 son nuevas e implican actividad inventiva (Artículos 6.1 y 8.1 L.P.) .

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