PARTICULAS RECUBIERTAS ENMASCARADORAS DEL SABOR, PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE LAS MISMAS Y COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES QUE CONTIENEN DICHAS PARTICULAS RECUBIERTAS.
Partícula recubierta de principio activo que comprende un núcleo,
comprendiendo dicho núcleo el principio activo y un compuesto ácido,
siendo dicho compuesto ácido un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico o mezclas de los mismos, estando dicho núcleo recubierto con un recubrimiento enmascarador del sabor a base de un polímero que es soluble a pH 5 o menos, y que es permeable a pH superior a 5
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04001754EP.
Solicitante: ETHYPHARM.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 194 BUREAUX DE LA COLLINE BATIMENT D,92213 ST CLOUD CEDEX.
Inventor/es: MARECHAL, DOMINIQUE, CHENEVIER, PHILIPPE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 7 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K9/00M18B
- A61K9/50K2
Clasificación PCT:
- A61K9/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
- A61K9/50 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Partículas recubiertas enmascaradoras del sabor, procedimiento para la preparación de las mismas y comprimidos bucodispersables que contienen dichas partículas recubiertas.
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a partículas recubiertas enmascaradoras del sabor de principio activo, a formulaciones orales que incluyen dichas partículas, particularmente, comprimidos bucodispersables, y a un procedimiento para la preparación de dichas partículas y dichos comprimidos.
Estado de la técnica
En el contexto de la presente invención, el término "bucodispersable que" significa comprimidos que pueden disgregarse en la cavidad bucal en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de 40 segundos, tras el contacto con saliva mediante la formación de una suspensión fácil de tragar.
Muchos principios activos que se proponen para las formulaciones orales presentan un sabor desagradable, amargo o irritante. Un sabor de este tipo debe enmascararse con el fin de mejorar la palatabilidad de la formulación oral y, por consiguiente, el cumplimiento del tratamiento.
El recubrimiento enmascarador del sabor de tales principios activos es un método bien conocido usado para resolver dicho problema.
Se han desarrollado polímeros específicos para cumplir los requisitos de enmascaramiento del sabor. Dichos polímeros presentan un perfil de solubilidad según el cual son insolubles al pH de la saliva, es decir pH=6-8, con el fin de evitar que el principio activo entre en contacto con la lengua cuando la formulación se encuentra en la cavidad bucal, pero son solubles al pH del estómago, es decir pH=l-3, para permitir la liberación inmediata del principio activo y su absorción por la membrana mucosa gastrointestinal.
El polímero se disuelve completamente y el principio activo se libera cuando se cumplen las dos condiciones siguientes:
- - el tiempo de residencia de las partículas recubiertas en el estómago es suficientemente largo,
- - el pH del estómago es suficientemente ácido.
En algunos casos, no se cumplen las dos condiciones.
De hecho, el tiempo de residencia en el estómago puede ser muy corto. Éste es el caso cuando el paciente no ha comido nada y el estómago está vacío. Éste es también el caso cuando el paciente bebe una gran cantidad de agua junto con el fármaco, porque la gran cantidad de agua provoca la apertura instintiva del esfínter pilórico y el vaciado temprano del contenido del estómago hacia el duodeno.
En el caso en el que la formulación consista en numerosas partículas que presentan un tamaño no superior a algunos milímetros, el paso desde el píloro hasta el duodeno (pH 5,5-6,5) y el yeyuno (pH 6-7) es muy rápido.
Además, el pH del estómago puede variar dependiendo de si el paciente ha comido o no.
La ingesta de un antiácido puede modificar también el pH del estómago que entonces aumenta mucho y está cerca del pH neutro.
En tales casos, las partículas recubiertas están en un medio en el que el polímero ya no es soluble, sino sólo permeable. La liberación del principio activo depende entonces de la permeabilidad de la película y de su espesor. Entonces se retrasa la liberación del principio activo.
Con el fin de evitar o minimizar esta dificultad, se ha propuesto en la solicitud de patente internacional WO91/16043 recubrir el principio activo con una membrana polimérica que sólo es soluble a pH superior a 5 y añadir un compuesto ácido con el fin de evitar o limitar la disolución de la membrana polimérica en la cavidad bucal.
Sin embargo, el uso de una membrana polimérica de este tipo con un compuesto ácido no es adecuado cuando el principio activo debe liberarse inmediatamente puesto que los polímeros son polímeros entéricos que son insolubles al pH del estómago y se usan comúnmente para proteger principios activos que puedan dañarse al pH del estómago.
La solución propuesta en el documento WO91/16043, no es por tanto adecuada para una liberación inmediata y completa de principios activos que necesitan un recubrimiento enmascarador del sabor.
La solicitud de patente europea EP-A-1 279 402 da a conocer comprimidos bucodispersables que comprenden gránulos recubiertos con Eudragit E(R).
Hasta ahora no existen formulaciones orales que comprendan partículas enmascaradoras del sabor que liberan el principio activo a cualquier valor de pH, es decir a cualquier nivel en el tracto intestinal.
Por tanto esto es sumamente deseable para remediar esta situación y desarrollar partículas de principio activo, que permitan una liberación inmediata y completa del principio activo incluso fuera del intervalo de pH del estómago y que presenten propiedades de enmascaramiento del sabor satisfactorias y que por tanto puedan incluirse en formulaciones orales, en particular, comprimidos bucodispersables que presentan una palatabilidad agradable.
Objeto de la invención
El solicitante ha encontrado que estas características pueden obtenerse mediante partículas recubiertas que comprenden un núcleo, comprendiendo dicho núcleo el principio activo y un compuesto ácido, estando dicho núcleo recubierto con un recubrimiento enmascarador del sabor a base de un polímero que es soluble a pH 5 o menos, y que es permeable a pH superior a 5.
En el contexto de la presente invención, la expresión "polímero soluble" se refiere a polímeros que tienen la capacidad de disolverse en un determinado pH, de manera sustancialmente independiente de la cantidad aplicada cuando se recubre con ellos el principio activo, y de modo que se libera en una hora, al menos el 80% (p/p) del principio activo que se habría liberado sin el recubrimiento, in vivo o in vitro.
Según la presente invención, a un pH superior a 5, el polímero no es soluble, pero es permeable. A dicho pH, el compuesto ácido que está presente en el núcleo crea localmente un microentorno muy ácido, que permite la disolución rápida de la película polimérica y por consiguiente la liberación del principio activo desde el núcleo.
El compuesto ácido que está comprendido en el núcleo de las partículas según la presente invención, es un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido ascórbico o mezclas de los mismos.
Según una realización ventajosa de las partículas según la invención, la cantidad de compuesto ácido oscila desde el 0,5 hasta el 20% (p/p), preferentemente desde el 5 hasta el 15% (p/p), e incluso más preferentemente desde el 5 hasta el 10% (p/p) con respecto al peso total de las partículas recubiertas.
El núcleo de las partículas recubiertas según la invención comprende al menos un principio activo seleccionado del grupo que comprende sedantes gastroentéricos, antiácidos, agentes antálgicos, agentes antiinflamatorios, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos y cerebrales, agentes antiinfecciosos, antibióticos, antivirales, agentes antiparasitarios, acaricidas, ansiolíticos, neurolépticos, estimulantes del sistema nervioso central, antidepresivos, antihistamínicos, agentes antidiarreicos, laxantes, complementos nutricionales, inmunosupresores, hipocolesterolemiantes, hormonas, enzimas, antiespasmódicos, fármacos que actúan sobre el ritmo cardiaco, fármacos que se usan para tratar la hipertensión arterial, agentes antimigraña, anticoagulantes, antiepilépticos, miorrelajantes, fármacos que se usan para tratar la diabetes, fármacos que se usan para tratar disfunciones tiroideas, diuréticos, anorexígenos, antiasmáticos, expectorantes, antitusígenos, mucorreguladores, descongestionantes, hipnóticos, agentes antináuseas, agentes hematopoyéticos, uricosúricos, extractos de hierbas, agentes de contraste o cualquier otra familia de compuestos, o mezclas de los mismos.
La invención no es adecuada para principio activos que son lábiles en medio ácido, tal como en el estómago o en el microentorno creado por el compuesto ácido, y que necesitan protección gástrica para la administración oral, por ejemplo omeprazol, lansoprazol o principio activos que irritan la membrana mucosa del estómago, y que necesitan la liberación sostenida debido a sus efectos ulcerativos, tales como diclofenaco, eritromicina y sus derivados...
Reivindicaciones:
1. Partícula recubierta de principio activo que comprende un núcleo, comprendiendo dicho núcleo el principio activo y un compuesto ácido,
siendo dicho compuesto ácido un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico o mezclas de los mismos, estando dicho núcleo recubierto con un recubrimiento enmascarador del sabor a base de un polímero que es soluble a pH 5 o menos, y que es permeable a pH superior a 5.
2. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que el polímero es un polímero o copolímero de ácido metacrílico.
3. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que la cantidad de compuesto ácido oscila desde el 0,5 hasta el 20% (p/p) con respecto al peso total de las partículas recubiertas.
4. Partícula recubierta según la reivindicación 3, en la que la cantidad de compuesto ácido oscila desde el 5 hasta el 15% (p/p) con respecto al peso total de las partículas recubiertas.
5. Partícula recubierta según la reivindicación 4, en la que la cantidad de compuesto ácido oscila desde el 5 hasta el 10% (p/p) con respecto al peso total de las partículas recubiertas.
6. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que el núcleo comprende además al menos uno de los componentes seleccionados del grupo que consiste en un vehículo inerte, un aglutinante, un agente diluyente o un agente antiestático y mezclas de los mismos.
7. Partícula recubierta según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento comprende además al menos uno de los componentes seleccionados del grupo que consiste en un agente antiestático, un plastificante, un tensioactivo, un lubricante, edulcorantes, colorantes, aromatizantes y mezclas de los mismos.
8. Procedimiento para preparar partículas recubiertas según la reivindicación 1, que comprende las etapas que consisten en:
- - preparar partículas que contienen el principio activo, y el compuesto ácido, y opcionalmente al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en un vehículo inerte, un aglutinante, un agente antiestático, un agente diluyente, un agente permeabilizante y mezclas de los mismos,
- - recubrir las partículas pulverizando sobre las mismas una composición de recubrimiento a base de un polímero que es soluble a un pH de 5 o menos y que es permeable a un pH superior a 5,
- - secar los gránulos recubiertos así obtenidos.
9. Comprimidos bucodispersables que comprenden partículas recubiertas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o preparados según la reivindicación 8, y una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente disgregante, un agente diluyente soluble, un lubricante y opcionalmente un agente de hinchamiento, un agente permeabilizante, un agente antiestático, edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
10. Comprimidos bucodispersables según la reivindicación 9, en los que la razón de la mezcla de excipientes con respecto a los gránulos recubiertos es de 0,4 a 10, preferentemente de 1 a 5 partes en peso, comprendiendo la mezcla de excipientes:
- - al menos un agente disgregante,
- - un agente diluyente soluble que presenta propiedades de unión,
- - un lubricante,
- - un agente permeabilizante,
- - y opcionalmente edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
11. Comprimidos bucodispersables según la reivindicación 9 ó 10, en los que el agente disgregante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa, crospovidona y mezclas de las mismas.
12. Comprimidos bucodispersables según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en los que el agente diluyente soluble con propiedades de unión consiste en un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono y que está o bien en forma del producto directamente comprimible con un tamaño de partícula promedio de 100 a 500 µm, o bien en forma de un polvo con un tamaño de partícula promedio inferior a 100 µm, seleccionándose preferentemente este poliol del grupo que comprende manitol, xilitol, sorbitol y maltitol, entendiéndose que sorbitol no puede usarse solo y que, en el caso en el que hay sólo un agente diluyente soluble con propiedades de unión, se usa en forma del producto directamente comprimible, mientras que en el caso en el que hay al menos dos agentes diluyentes solubles con propiedades de unión, uno está presente en forma directamente comprimible y el otro está presente en forma de polvo, siendo posible entonces que los polioles sean iguales, siendo la razón del poliol directamente comprimible con respecto al poliol en polvo de 99/1 a 20/80, preferentemente de 80/20 a 20/80.
13. Comprimidos bucodispersables según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en los que el agente permeabilizante se selecciona del grupo que comprende sílices con una alta afinidad por disolventes acuosos, tales como sílice precipitada mejor conocida por la marca comercial Syloïd®, maltodextrinas, ß-ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
14. Comprimidos bucodispersables según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en los que el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, polioxietilenglicoles micronizados (Macrogol 6000 micronizado), benzoato de sodio y mezclas de los mismos.
15. Comprimidos bucodispersables según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en los que la proporción de agente disgregante es del 1 al 20% en peso, preferentemente del 5 al 15% en peso, y la proporción de agente soluble es del 20 al 90% en peso, preferentemente del 30 al 50% en peso, basándose en cada caso en el peso del comprimido.
16. Procedimiento para preparar comprimidos bucodispersables según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, que comprende las etapas de:
- - mezclar en seco las partículas recubiertas obtenidas según el procedimiento descrito anteriormente con una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente disgregante, un agente diluyente soluble, un lubricante y opcionalmente un agente de hinchamiento, un agente permeabilizante, edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes;
- - someter la mezcla a preparación de comprimidos para obtener un comprimido.
Patentes similares o relacionadas:
CÁPSULAS BLANDAS MASTICABLES QUE CONTIENEN ALMIDÓN NO GELATINIZADO, del 16 de Enero de 2012, de R.P. SCHERER TECHNOLOGIES, LLC: Una cápsula de gelatina terminada lista para empaque, que incluye una cubierta de cápsula formada de una película de cápsula; en donde la cubierta de cápsula […]
FORMA FARMACÉUTICA HINCHABLE QUE COMPRENDE GOMA GELLAN, del 22 de Diciembre de 2011, de Egalet Ltd: Forma farmacéutica en forma particulada para la administración oral de uno o más principios activos, comprendiendo la forma farmacéutica un vehículo en forma particulada que […]
PASTILLA DE NICOTINA MEJORADA, del 24 de Noviembre de 2011, de MCNEIL AB: SE DESCRIBE UN METODO PARA DEJA DE FUMAR QUE UTILIZA UNA PASTILLA DE NICOTINA MEJORADA PARA SATISFACER EL DESEO PASAJERO.LA PASTILLA CONTIENE,UN ENDULZANTE NO NUTRITIVO […]
FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS DE DESINTEGRACIÓN RÁPIDA QUE NO SON FRIABLES Y QUE COMPRENDEN PULULANO, del 20 de Septiembre de 2011, de ELAN PHARMA INTERNATIONAL LIMITED: Una forma farmacéutica sólida que comprende: (a) al menos un agente tensioactivo que tiene un tamaño de partículas promedio eficaz, antes de la inclusión en la […]
COMPOSICIONES DE SULFOALQUILÉTER CICLODEXTRINA Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE LAS MISMAS, del 5 de Septiembre de 2011, de CYDEX PHARMACEUTICALS, INC: Una composición que comprende una composición de sulfoalquiléter ciclodextrina, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene: […]
ELASTÓMEROS DE POLIURETANO, del 12 de Agosto de 2011, de CONTROLLED THERAPEUTICS (SCOTLAND) LTD: Una composición de liberación controlada, que comprende un polímero lineal que puede obtenerse haciendo reaccionar juntos (a) un polietilenglicol o polipropilenglicol; […]
PELÍCULA MONOCAPA DE DESINTEGRACIÓN RÁPIDA PARA LA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE SUSTANCIAS ACTIVAS, del 2 de Agosto de 2011, de PIERRE FABRE MEDICAMENT: Película monocapa de desintegración rápida para la administración bucal de sustancias activas, que comprende un soporte hidrosoluble que contiene por lo menos una […]
COMPOSICIONES ACUOSAS ESTABLES AL ALMACENAMIENTO, QUE COMPRENDEN UN COMPUESTO DE MAGNESIO Y L-CARNITINA, del 15 de Junio de 2011, de VERLA-PHARM ARZNEIMITTELFABRIK APOTHEKER H.J. VON EHRLICH GMBH & CO. KG: Composición acuosa o, respectivamente, gelatinosa, que comprende el compuesto complejo de magnesio hidrocloruro de L-aspartato de magnesio con un […]