Partículas de lactida estables.

Proceso para la preparación de partículas de lactida donde la lactida es sujeta a un paso de modelado para formarpartículas con una proporción de superficie/volumen inferior a 3000 m-1,

donde el paso de modelado comprendeextrusión, disposición en pastillas, granulado, disposición en tabletas, o descamación.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/062919.

Solicitante: PURAC BIOCHEM BV.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: ARKELSEDIJK 46 4206 AC GORINCHEM PAISES BAJOS.

Inventor/es: DE VOS,SICCO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C08G63/00 QUIMICA; METALURGIA.C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace éster carboxílico en la cadena principal de la macromolécula (poliesteramidas C08G 69/44; poliesterimidas C08G 73/16).

PDF original: ES-2430063_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Partículas de lactida estables [0001] La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de partículas de lactida estables, más específicamente a a la preparación de partículas de lactida que son suficientemente estables para ser almacenadas y transportadas a temperatura ambiente y que tienen una calidad suficientemente alta para el uso como material de partida para el ácido poliláctico.

La disminución continua de espacios de vertedero y los problemas asociados a la incineración de residuos, han llevado a la necesidad de desarrollar polímeros verdaderamente biodegradables, utilizados como sustituyentes para polímeros no biodegradables o, parcialmente biodegradables, basados en petroquímica utilizados en embalajes, coberturas de papel y otras aplicaciones industriales no médicas, de ahora en adelante denominadas aplicaciones a granel. El uso de ácido láctico y lactida para producir un polímero biodegradable es bien conocido en la industria médica. Como se ha descrito por Nieuwenhuis et al. (US 5, 053, 485) , tales polímeros han sido usados para hacer suturas biodegradables, grapas, placas de hueso y dispositivos de liberación controlada biológicamente activos. Se apreciará que los procesos desarrollados para la producción de polímeros para ser utilizados en la industria médica han incorporado técnicas que responden a la necesidad de alta pureza y biocompatibilidad en el producto del polímero final. Además, los procesos fueron diseñados para producir volúmenes pequeños de productos de alto valor de dólar, con menos énfasis en el coste de fabricación y rendimiento.

Es conocido que el ácido láctico sufre una reacción de condensación para formar ácido poliláctico con deshidratación. Dorough reconoció y describió en US 1, 995, 970, que el ácido poliláctico resultante se limita a un polímero de bajo peso molecular de valor limitado, basado en propiedades físicas, debido a una reacción de despolimerización de competencia en la que se genera el dímero cíclico del ácido láctico, lactida.

Conforme la cadena del ácido poliláctico se alarga, la velocidad de reacción de polimerización se desacelera hasta alcanzar el índice de la reacción de despolimerización, que eficazmente, limita el peso molecular de los polímeros de policondensación resultantes.

EP 1310517 describe un proceso para producir un polímero del ácido láctico con un peso molecular promedio en peso de 15, 000 a 50, 000 que contiene no más de un 5 % en peso de una fracción con un peso molecular de promedio de peso de 5, 000 o menos. El polímero se produce al hidrolizar un polímero de ácido láctico de peso molecular alto, colocar la solución resultante que comprende el producto hidrolizado bajo condiciones capaces de precipitar el polímero objetivo de ácido láctico, separar el polímero de ácido láctico precipitado y recolectarlo. Se ha declarado que el polímero de ácido láctico es útil como matriz para preparaciones de liberación prolongada.

Por lo tanto, en la mayoría de las publicaciones, son descritos procesos para la producción de ácido poliláctico donde primero se prepara un prepolímero a partir del ácido láctico, dicho prepolímero se despolimeriza por medio de un catalizador para formar lactida cruda (es decir, la reacción de cierre de anillo) , dicha lactida cruda es posteriormente purificada y la lactida se usa como material de partida para la preparación del ácido poliláctico por polimerización por abertura de anillo.

La lactida es también conocida por su uso en otros fines, donde su estabilidad es de importancia inferior. Por ejemplo, JP63-152956 describe un método para la coagulación del tofu añadiéndole una dilactida en polvo con un diámetro de partícula de malla 80 o inferior.

Para el objetivo de esta descripción los términos ácido poliláctico y polilactida son usados de forma intercambiable. Es bien conocido que ácido láctico existe en dos formas que son enantiómeros ópticos, designados como ácido láctico D y ácido láctico L. Bien el ácido láctico D, el ácido láctico L, o bien mezclas derivadas se pueden polimerizar para formar un ácido poliláctico de peso molecular intermedio que, después de la reacción de cierre del anillo, genera lactida como se ha descrito anteriormente. La lactida (a veces también denominada dilactida) , o el dímero cíclico de ácido láctico, puede tener uno de los tres tipos de actividad óptica dependiendo de si son derivados de dos moléculas de ácido láctico L, dos moléculas de ácido láctico D o una molécula de ácido láctico L y una molécula de ácido láctico D combinadas para formar un dímero. Estos tres dímeros son denominados L-lactida, D-lactida, y mesolactida, respectivamente. Además, una mezcla 50/50 de L-lactida y D-lactida con un punto de fusión de aproximadamente 126°C es frecuentemente denominada en la bibliografía como D, L-lactida. La actividad óptica tanto del ácido láctico como de la lactida es conocida por variar bajo ciertas condiciones, con una tendencia hacia el equilibrio en inactividad óptica, donde cantidades iguales de los enantiómeros D y L están presentes. Se conoce que concentraciones relativas de enantiómeros D y L en los materiales de partida, la presencia de impurezas o catalizadores, y tiempo a presiones y temperaturas variables afectan al índice de tal racemización. La pureza óptica del ácido láctico o la lactida es decisiva para la estereoquímica del ácido poliláctico obtenido con polimerización de la lactida con apertura del anillo. Respecto al ácido poliláctico, la estereoquímica, y el peso molecular son los parámetros clave de la calidad polimérica.

Cuando se prepara el ácido poliláctico para la industria médica se utiliza frecuentemente la lactida cristalina en polvo como material de partida. Esta aplicación es descrita por ejemplo en el documento EP-A1-1310 517. Estos cristales, que están disponibles comercialmente desde hace más de 30 años ahora, son altamente higroscópicos y se envasan bajo atmósfera inerte en paquetes herméticos a la humedad y se almacenan en congeladores (temperaturas por debajo de 12 °C) . Estará claro que estas precauciones no se pueden tomar cuando el ácido poliláctico se usa en aplicaciones a granel ya que haría que el producto fuera demasiado costoso. Cristales y polvo de ácido láctido tienen normalmente tamaños de partículas que van desde 0.05 hasta aproximadamente 0.05 mm.

En publicaciones que describen procesos para la preparación de ácido poliláctico para aplicaciones a granel, se alimenta a un reactor de polimerización directamente la lactida formada y purificada en su forma fundida líquida para formar polilactida. Véase por ejemplo EP 0, 623, 153 y US 6, 875, 839. Por la conversión directa de la lactida preparada en ácido poliláctico, los efectos negativos de la inestabilidad relativa de la lactida se pueden controlar controlando el periodo de permanencia de la lactida en el reactor. No obstante, este proceso requiere que la producción de lactida y la producción de ácido poliláctico estén combinadas. Esto hace que el proceso sea bastante inflexible y crea una barrera de entrada para nuevos productores de ácido poliláctico, ya que ello requiere inversiones grandes en el equipamiento. En segundo lugar, como la calidad de la lactida es decisiva para el peso molecular y la estereoquímica que se puede obtener en el ácido poliláctico, y el proceso de cierre del anillo y la purificación requieren un control estricto de la temperatura, presión y periodo de permanencia, es también la parte más delicada del proceso de producción de ácido poliláctico. El riesgo de fallo en esta parte del proceso agranda la barrera de entrada incluso más. Si se pudieran proveer de manera simple nuevos productores de ácido poliláctico para aplicaciones a granel con lactida estable de alta calidad, esta carga sería tomada de éstos y la sustitución de polímeros basados en petroquímica con (co) polímeros basados en ácido poliláctico podrían tener lugar en realidad. Se ha sugerido transportar la lactida en su forma fundida (el punto de fusión de la D-lactida y la L-lactida es 97 °C) . Además de que este tipo de transporte es costoso, el transporte y almacenamiento de la lactida en estado fundido es también perjudicial para la calidad de la lactida porque la racemización, la hidrólisis, y las reacciones de polimerización se aceleran a estas temperaturas. El mismo problema ocurre en el proceso de conversión directa cuando el periodo de permanencia de la lactida no se controla de manera precisa. Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso para la producción de partículas de lactida que resuelva los problemas descritos anteriormente. La presente invención proporciona un proceso... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para la preparación de partículas de lactida donde la lactida es sujeta a un paso de modelado para formar

-1

partículas con una proporción de superficie/volumen inferior a 3000 m, donde el paso de modelado comprende extrusión, disposición en pastillas, granulado, disposición en tabletas, o descamación.

2. Proceso según la reivindicación 1, donde una lactida e extruida o comprimida para formar partículas cilíndricas,

cúbicas o en forma de barra. 10

3. Proceso según la reivindicación 1, donde una lactida fundida es dispuesta en pastillas para formar partículas sustancialmente semiesféricas.

4. Proceso según la reivindicación 3, donde el paso de modelado comprende la disposición en pastillas y la lactida se

obtiene a partir de un proceso de destilación en forma fundida y es alimentada directamente a una máquina de disposición en pastillas.

5. Proceso según la reivindicación 1 o 2, donde el paso de modelado es un paso de extrusión y la lactida se origina a partir de un proceso donde el paso de purificación final es un paso de cristalización. 20

6. Proceso según la reivindicación 1, donde el proceso de modelado es un proceso de descamación, y los copos se someten a un paso de tamizado después del modelado.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, 25 donde el proceso de modelado se realiza bajo gas inerte o atmósfera seca.

8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el aparato usado para el proceso de modelado, o al menos aquellos partes del mismo que estarán en contacto con la lactida se preparan a partir de material resistente a la corrosión.

9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se realiza de manera que se obtienen partículas con un diámetro de al menos 3 mm.

10. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las partículas de lactida tienen una proporción

-1

de superficie/volumen inferior a 3000 m, y son partículas de lactida estables, donde el término "estable" significa que las partículas de lactida tienen un contenido de ácido libre inicial de como mucho 5 meq/kg a 20 grados Celcius en el aire, y después 10 semanas de almacenamiento el contenido de ácido libre estará todavía debajo de 2000 meq/kg.

11. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las partículas de lactida comprenden más del

95% de lactida en peso, preferiblemente más del 98.5% de lactida en peso, de la forma más preferible más del 99.5% en peso.

12. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la lactida presente en las partículas contiene más del 95% de D-lactida en peso, preferiblemente más del 98.5% de D-lactida en peso, de la forma más preferible más 45 del 99.5% de D-lactida en peso, o donde la lactida en la partícula contiene más del 95% de L-lactida en peso, preferiblemente más del 98.5% de L-lactida en peso, de la forma más preferible más del 99.5% de L-lactida en peso.

13. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las partículas de lactida tienen un contenido de agua debajo de 200 ppm, preferiblemente debajo de 100 ppm, y de la forma más preferible debajo de 50 ppm. 50

14. Proceso según una de las reivindicaciones precedentes, donde las partículas tienen un contenido de ácido láctico libre debajo de 50 mill-equivalentes por Kg de lactida (meq .Kg-1) , preferiblemente debajo de 20 meq.Kg-1, y de la forma más preferible entre 0 y 10 meq.Kg-1.

15. Uso de partículas de lactida obtenibles por un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que

-1

tienen una proporción de superficie/volumen inferior a 3000 m en la producción de aplicaciones a granel de ácido poliláctico.


 

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