PARCHE BIOEROSIONABLE.

Un parche bioerosionable que comprende al menos una capa bioadhesiva y al menos una capa no bioadhesiva,

en el que la capa bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron y al menos un polímero bioadhesivo, y en el que la dispersión de poliaphron comprende al menos un agente farmacéuticamente activo

La presente invención se refiere a un parche bioerosionable que comprende un agente farmacéuticamente activo. La composición está diseñada para adherirse a superficies de mamíferos y en particular a superficies dérmicas y/o mucosas de mamíferos y permite la administración localizada de un agente farmacéuticamente activo en un sitio 5 diana particular.

Los vehículos bioadhesivos se conocen en la técnica e incluyen geles, pastas, comprimidos y películas. Comúnmente, los dispositivos mucoadhesivos están en forma de una película o un parche diseñado para adherirse después de aplicar a una membrana mucosa.

Recientemente, se han desarrollado dispositivos bioerosionables que tienen una capa bioadhesiva y una capa 10 no bioadhesiva. Por ejemplo el documento US 5.800.832 describe un dispositivo de administración farmacéutica hidrosoluble, bioerosionable para aplicar a superficies mucosas. El dispositivo comprende una capa adhesiva y una capa de refuerzo no adhesiva. Sin embargo, el dispositivo de administración del documento US 5.800.832 tienen la desventaja de que el agente farmacéuticamente activo puede ser incompatible con los ingredientes en las capas, lo que pueden dar como resultado la precipitación del agente activo. En este caso el agente activo no puede distribuirse 15 uniformemente dentro de las capas de la composición. Dichas incompatibilidades pueden impedir que dentro del dispositivo mucoadhesivo se incorporen clases enteras de agentes activos.

El documento US 2003/0194420 A1 describe un dispositivo vehículo bioerosionable, hidrosoluble que comprende una capa de refuerzo no bioadhesiva, una capa bioadhesiva y una composición que comprende un ingrediente activo, en el que la composición se deposita sobre una superficie de la capa de refuerzo no bioadhesiva o de 20 la capa bioadhesiva después de la formación del dispositivo vehículo bioerosionable, hidrosoluble. A diferencia del documento US 5.800.832, el documento US 2003/0194420 A1 describe un proceso de preparación de un dispositivo mucoadhesivo que se basa en la deposición del agente activo sobre la superficie del dispositivo. Una de las desventajas del documento US 2003/0194420 A1 es que el agente activo no se distribuirá uniformemente en la capa del dispositivo que contiene el agente activo y por tanto no permitirá la liberación controlada. 25

Existe una necesidad de tratar al menos algunos de los problemas de los agentes de administración farmacéutica de la técnica anterior. En particular existe una necesidad de desarrollar un parche bioerosionable que pueda administrar una amplia diversidad de fármacos, incluyendo los que son poco hidrosolubles.

Por consiguiente, se proporciona un parche bioerosionable que comprende al menos una capa bioadhesiva y al menos una capa no bioadhesiva, en el que la capa bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron y al 30 menos un polímero bioadhesivo, y en el que la dispersión de poliaphron comprende al menos un agente farmacéuticamente activo.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un parche para el tratamiento de dolencias, infecciones o enfermedades. En particular, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un parche, como se describe en este documento, para el tratamiento de depresión, diabetes, 35 drogodependencia, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, psoriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso del parche, como se describe en 40 este documento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, diabetes, drogodependencia, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, psoriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal. 45

De acuerdo con otro aspecto se proporciona un método para la fabricación del parche, como se describe en este documento, que comprende formar una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo; mezclar dicha dispersión de poliaphron y un polímero bioadhesivo para formar la capa bioadhesiva y proporcionar sobre dicha capa bioadhesiva una capa no bioadhesiva.

De acuerdo con otro aspecto se proporciona un método para la fabricación del parche, como se escribe en este 50 documento, que comprende formar una capa no bioadhesiva; y proporcionar sobre dicha capa no bioadhesiva una capa adhesiva, en el que la capa bioadhesiva comprende una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo y polímero bioadhesivo.

Como se usa en este documento, dispersión de poliaphron significa un tipo particular de dispersión líquida hidrófoba en líquido hidrófilo o líquida hidrófila en líquido hidrófobo que comprende (a) una fase miscible líquida hidrófila, 55 (b) siendo una segunda fase hidrófoba inmiscible o sustancialmente inmiscible con la primera fase y (c) uno o más

tensioactivos, en el que la fase dispersa o discontinua está en forma de pequeñas gotitas (por ejemplo de micrómetros a submicrómetros de diámetro, pero más normalmente al menos 1 micrómetro de diámetro), y que generalmente tiene las siguientes características, que diferencia a las dispersiones de poliaphron de las emulsiones convencionales o comunes o de otros tipos de dispersión:

1. Pueden existir en una forma estable en la que la fracción de volumen de la fase dispersada (ip) es 5 superior a 0,7 y puede ser tan alta como 0,97 (ip es la proporción de volumen de la fase discontinua con respecto a la continua expresada como una fracción).

2. El aspecto microscópico de las dispersiones de poliaphron en las que ip es superior a 0,7 es la de un agregado de gotitas individuales, estrechamente unidas entre sí en formas poliédricas, asemejando la apariencia de una espuma gaseosa. En esta forma, la dispersión tiene propiedades de tipo gel y se denomina Dispersión de 10 Poliaphron de tipo Gel (DPG).

3. Las dispersiones de poliaphron estables pueden formarse con una concentración de tensioactivo inferior al 3% y más típicamente inferior al 2% en peso de la composición total.

4. Las dispersiones de poliaphron de tipo gel (como se ha descrito en el punto 2 anterior) pueden diluirse a cualquier grado añadiendo más fases continuas sin añadir más tensioactivos, cuando las propiedades de tipo gel 15 desaparecen. Una vez que ip se ha reducido por debajo de 0,7, las gotitas individuales de la fase interna comienzan a separarse para adquirir la forma de gotitas esféricas, que permanecen estables e intactas pero que sin embargo pueden unirse entre sí en asociaciones sueltas y flotan a la superficie o se hunden hacia el fondo de la dispersión diluida (dependiendo de las densidades relativas de las dos fases). En esta forma diluida cada gotita se denomina Aphron Líquido Coloidal (ALC). La agitación simple de la dispersión diluida produce 20 instantáneamente una dispersión homogénea, estable de Aphrones Líquidos Coloidales para reformar.

Cada una de las características anteriores y una combinación de las mismas diferencia claramente las dispersiones de poliaphron de la presente invención de las emulsiones convencionales y otros tipos de dispersiones que no presentan todas estas características. Las dispersiones de poliaphron se describen en las siguientes referencias bibliográficas de Sebba: “Biliquid Foams” J. Colloid and interface Science, 40 (1972) 468-474 and “The Behavior of 25 Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film” Colloid Polymer Sciencie, 257 (1979) 392-396, Hicks ”Investigating the Generacion Characterisation, and Structure of Biliquid Foarms” PhD Thesis, University of Briston, 2005, Crutchley ”The Encapsulation of Oils and Oil Solubre Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 and Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136....

1. Un parche bioerosionable que comprende al menos una capa bioadhesiva y al menos una capa no bioadhesiva, en el que la capa bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron y al menos un polímero bioadhesivo, y en el que la dispersión de poliaphron comprende al menos un agente farmacéuticamente activo.

2. El parche de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la capa bioadhesiva y/o no bioadhesiva comprende un 5 polímero formador de película.

3. El parche de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el polímero formador de película se selecciona de ácido poliacrílico, pululán, polivinipirrolidona, alcohol de polivinilo y mezclas de los mismos.

4. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que polímero bioadhesivo se selecciona de un ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa sódica, almidón modificado, carboximetilcelulosa, pectina, 10 pululán, tragacanto, y hialunorato de sodio, alcohol de polivinilo y mezclas de los mismos.

5. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa no bioadhesiva comprende gelatina, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa y/o goma de carragenina.

6. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa bioadhesiva y/o no bioadhesiva comprende un polímero que puede someterse a transición sol-gel como un resultado del cambio de 15 temperatura o reticulación del polímero.

7. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa no bioadhesiva comprende al menos una dispersión de poliaphron.

8. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa no bioadhesiva comprende un agente saporífero y/o un agente colorante y/o un agente enmascarante del sabor y/o un disgregante y/o 20 un agente plastificante y/o un agente oclusivo.

9. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la capa bioadhesiva comprende un agente saporífero y/o un agente colorante y/o un agente enmascarante del sabor y/o un disgregante y/o un agente plastificante y/o un agente oclusivo y/o un potenciador de penetración y/o un sialagogo.

10. El parche de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el agente 25 farmacéuticamente activo se selecciona de un analgésico o un agente antiinflamatorio, un antihelmíntico, un agente antiarrítmico, un anticoagulante, un antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antiepiléptico, un agente antifúngico, un agente antigota, un agente antihipertensión, un agente antimalaria, un agente antimigraña, un agente antimuscarínico, un agente antineoplásico, un agente antiprotozoario, un agente antitiroideo, un ansiolítico, un sedante, un agente hipnótico, un agente neuroléptico, un corticosteroide, un diurético, un antiparkinsoniano, un agente 30 gastrointestinal, un antagonista del receptor de histamina H1, un agente regulador lipídico, un agente antianginal, un agente tiroideo, un agente nutricional, un agente antipirético, un agente antibacteriano, un inmunosupresor, un agente antiviral, una hormona hipotalámica o pituitaria, una hormona sexual, una prostaglandina, una vacuna, un antitusivo, un anestésico local, una inmunoglobulina, un antisuero, un analgésico opioide, un estimulante, un vector viral para terapia génica, o una mezcla terapéutica de los mismos. 35

11. El parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento mediante terapia del cuerpo de un ser humano o de un animal.

12. El parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de depresión, drogodependencia, diabetes, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, 40 inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, soriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal.

13. El uso del parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, diabetes, drogodependencia, epilepsia, infección fúngica, gota, hipertensión, malaria, migrañas, enfermedad de Parkinson, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, 45 eczema, dolor local o sistémico, colesterol elevado, inflamación, insomnio, infecciones protozoarias, infección por tenia, arritmia, trombosis, angina de pecho, reacción alérgica, desequilibrio tiroideo, soriasis, retención hídrica o infección gastrointestinal.

14. Un método para fabricar el parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende formar una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo, mezclar dicha 50 dispersión de poliaphron en un polímero bioadhesivo para formar la capa bioadhesiva y proporcionar sobre dicha capa bioadhesiva una capa no bioadhesiva.

15. Un método para fabricar el parche como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende formar una capa no bioadhesiva; y proporcionar sobre dicha capa no bioadhesiva una capa bioadhesiva, en

el que la capa bioadhesiva comprende una dispersión de poliaphron que comprende un agente farmacéuticamente activo y un polímero bioadhesivo.

16. El método de la reivindicación 14 o 15 en el que la capa bioadhesiva y/o la capa no bioadhesiva se forma por impresión, inmersión pelicular, recubrimiento pelicular, fundición pelicular, recubrimiento por centrifugado o por pulverización del polímero bioadhesivo y/o polímero no bioadhesivo respectivamente sobre una superficie temporal o 5 sobre una capa preexistente.