Oxazolidinonas sustituidas y su uso.

Compuesto de fórmula en la que R1 representa un grupo de fórmula en las que es el punto de unión al anillo de fenilo,

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, pudiendo estar el alquilo sustituido con un sustituyente hidroxi, R6 representa hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, diflurorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C4, en donde alcoxi puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C3, alquil C1-C3-carbonilo, alquil C1C4-aminocarbonilo y morfolinocarbonilo, R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C4, en donde alquilo C2-C3 y alcoxi C2-C4 pueden estar sustituidos con un sustituyente hidroxi, R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, 20 en donde alquilo C2-C3 puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, R9 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, en donde alquilo C2-C3 puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, R2 representa cloro, trifluorometilo, trifiuorometoxi, difluorometoxi, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoximetilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, alcoxi C1-C3 o alquil C1-C3-amino, R4 representa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Oxazolidinonas sustituidas y su uso.

La presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para 5 el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, de forma particular de enfermedades tromboembólicas.

La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo, con cuya ayuda se pueden “sellar” de forma rápida y segura defectos en la pared de los vasos. De este modo se puede evitar o minimizar una pérdida de sangre. La contención de la hemorragia tras lesión del vaso se realiza esencialmente con el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas del plasma. A este respecto toman parte múltiples factores de coagulación sanguínea, a partir de cada uno de ellos, tan pronto son activados, se transforma el precursor inactivo siguiente respectivamente en su forma activa. Al final de la cascada se produce la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se llega a un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente se diferencia en la coagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y el extrínseco, que dan lugar a una ruta de reacción conjunta de finalización. A este respecto se atribuyen a los factores Xa y IIa (trombina) papeles clave.

El factor Xa une las señales de ambas rutas de coagulación ya que se genera tanto con factor VIIa/factor de tejido (ruta extrínseca) como también el complejo tenasa (ruta intrínseca) mediante transformación del factor X. La serinproteasa Xa activada escinde la protrombina en trombina.

La trombina transmite mediante un conjunto de reacciones las señales desde la cascada al estado de coagulación de la sangre. La trombina escinde directamente fibrinógeno en fibrina. Esta activa el factor XIII necesario para la estabilización del coágulo de fibrina en factor XIIIa. Adicionalmente la trombina es un potente desencadenante de la agregación de los trombocitos (por activación de PAR-1) , que provoca igualmente una contribución considerable en la hemostasia. Mediante la activación de TAFI (inhibidor de fibrinólisis activable con trombina) en TAFIa la trombina en el complejo con trombomodulina inhibe la eliminación del coágulo. La activación de factores V y VIII conduce a la potenciación de la producción de trombina y con ello de nuevo al refuerzo de la reacción de coagulación, que actúa en el complejo con proteína C activada con trombomodulina contra esta producción de trombina reforzada e impide así la sobrevenida de la hemostasia (trombosis) .

Además del factor X y trombina que se encuentran libres en la sangre se conocen también formas unidas. Durante la generación de un coágulo de fibrina se unen trombina y protrombinasa (factor Xa en el complejo) al esqueleto de fibrina. Estas moléculas de enzima poseen adicionalmente actividad y no pueden inhibirse con la anti-trombina III propia del cuerpo. Por tanto los coágulos poseen así un potencial coagulativo general.

En el transcurso de muchas enfermedades cardiovasculares y metabólicas se llega a consecuencia de factores sistémicos como, por ejemplo, hiperlipidemias, diabetes o tabaquismo, como consecuencia de cambios en el flujo sanguíneo con estasis, como por ejemplo en la fibrilación articular o a consecuencia de alteraciones patológicas de la pared de los vasos, por ejemplo, disfunciones del endotelio o aterosclerosis, a una mayor tendencia de la activación de coagulación y trombocitos. Esta hemostasia no deseada y excesiva puede conducir mediante formación de trombos ricos en fibrina y plaquetas a enfermedades tromboembólicas y complicaciones trombóticas con estados de riesgo para la vida.

La hemostasia está sujeta a un mecanismo de regulación complejo. Una activación no controlada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede provocar la formación de trombosis locales o embolias en los vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades del corazón. Esto puede conducir a enfermedades trombóticas o tromboembólicas graves. Adicionalmente una hipercoagulabilidad sistémica puede conducir a una coagulopatía por consumo en el marco de una coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones tromboembólicas se producen además en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones 45 sanguíneas extracorporales, como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas coronarias y prótesis endovasculares.

Las enfermedades tromboembólicas son las causas más frecuentes de morbididad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, quinta edición, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].

Los anticoagulantes conocidos del estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o reducción de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas, frecuentemente de importancia. En la práctica un procedimiento de tratamiento o profilaxis eficiente de enfermedades tromboembólicas se revela como muy dificultoso e insatisfactorio.

En la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas es de uso, por un lado, la heparina, que se administra por vía parenteral o subcutánea. Debido a las propiedades farmacocinéticas favorables se prefiere concretamente 55 hoy en día de forma creciente heparina de bajo peso molecular; sin embargo tampoco se pueden evitar las desventajas conocidas señaladas a continuación, que se dan en la terapia con heparina. De este modo la heparina no es efectiva por vía oral y posee sólo un semiperiodo de vida biológico comparativamente bajo. Adicionalmente se

produce un elevado riesgo de hemorragia, de forma particular se pueden dar hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y se puede llegar a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, editorial Walter de Gruyter, página 610, palabra clave "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Versión 1.5, 1998, editorial Georg Thieme, Stuttgart, palabra clave "Heparin"]. Las heparinas de bajo peso molecular poseen en concreto una menor probabilidad para la formación de una trombocitopenia inducida por heparina, pero también se pueden aplicar por vía subcutánea. Esto es también válido para Fondaparinux, un inhibidor del factor Xa selectivo, producido de forma sintética con un prolongado semiperiodo de vida biológico.

Una segunda clase de anticoagulantes lo representan los antagonistas de la vitamina K. A estos pertenecen, por ejemplo, 1, 3-indanodionas, pero sobre todo compuestos como warfarina, fenprocumona, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación que dependen de la vitamina K en el hígado. Condicionado por el mecanismo de acción se produce el efecto sólo muy lentamente (tiempo de latencia hasta la llegada del efecto de 36 a 48 horas) . Los compuestos se pueden administrar por vía oral, pero debido al elevado riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico es necesario un ajuste individual y observación del paciente costosos [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson y col., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S;

J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen y col., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther y col., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Adicionalmente se describen otros efectos secundarios como trastornos gastrointestinales, caída de cabello y necrosis de piel.

Además se usan en menor extensión inhibidores de trombina. La hirudina es una proteína que inhibe la trombina muy potente. En forma recombinante se aplica por vía intravenosa como anticoagulante de reserva. Con bivalirudina se encuentra disponible una pieza de 20 aminoácidos de hirudina, que presenta un periodo de semivida biológico muy corto y tampoco se encuentra disponible por vía oral. Lo mismo sirve para el inhibidor de trombina de bajo peso molecular no peptídico argatrobán [J.H.Sohn, y col. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2001, 57, 606-613; T. Galdwell Clin. Ther. 2002, 24, 38-5S; G.Escolar, Drugs of Today 2006, 42, 223].

Una terapia adicional prevé la única inhibición de factor Xa [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula en la que R1 representa un grupo de fórmula en las que 10 # es el punto de unión al anillo de fenilo, R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, pudiendo estar el alquilo sustituido con un sustituyente hidroxi, R6 representa hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, diflurorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C4, en donde alcoxi puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo 15 constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C3, alquil C1-C3-carbonilo, alquil C1C4-aminocarbonilo y morfolinocarbonilo, R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C4, en donde alquilo C2-C3 y alcoxi C2-C4 pueden estar sustituidos con un sustituyente hidroxi, R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, 20 en donde alquilo C2-C3 puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, R9 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, en donde alquilo C2-C3 puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, R2 representa cloro, trifluorometilo, trifiuorometoxi, difluorometoxi, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoximetilo o ciclopropilo,

R3 representa hidrógeno, alcoxi C1-C3 o alquil C1-C3-amino, R4 representa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula en las que 10 # es el punto de unión al anillo de fenilo, R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, en donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi,

R6 representa hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C4, en donde alcoxi puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C3, alquil C1-C3-carbonilo, alquil C1

C4-aminocarbonilo y morfolinocarbonilo,

R7 representa alcoxi C1-C4, R8 representa alquilo C1-C3, R9 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, pudiendo estar el alquilo C2-C3 sustituido con un sustituyente 20 hidroxi, R2 representa cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoximetilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, alcoxi C1-C3 o alquil C1-C3-amino, R4 representa hidrógeno o metilo, 25 o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula

en las que # es el punto de unión al anillo de fenilo, R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, en donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi,

R6 representa hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C4, en donde alcoxi puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo 10 constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C3, alquil C1-C3-carbonilo, alquil C1

C4-aminocarbonilo y morfolinocarbonilo,

R7 representa alcoxi C1-C4, R9 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, pudiendo estar el alquilo C2-C3 sustituido con un sustituyente hidroxi, 15 R2 representa cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoximetilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, alcoxi C1-C3 o alquil C1-C3-amino, R4 representa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula

R6 representa hidrógeno o alcoxi C1-C4, en donde alcoxi puede estar sustituido con un sustituyente hidroxi, R7 representa etoxi, R9 representa hidrógeno, metilo o 2-hidroxiet-1-ilo, R2 representa metilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, R4 representa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, sus solvatos o los 10 solvatos de sus sales según la reivindicación 1, caracterizado porque [A] se hace reaccionar el compuesto de fórmula en la primera etapa con un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1, dando un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1, y en la segunda etapa se cicla en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno dando un compuesto de fórmula 20 (I)

o [B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula en la que X representa halógeno, preferiblemente bromo o cloro, o hidroxi.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

8. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para 10 el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

9. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

10. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otro principio activo.

11. Medicamento según la reivindicación 10 u 11 para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

12. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea en vitro, caracterizado porque se añade una cantidad anticoagulantemente efectiva de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4.

13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para 20 el tratamiento y/o profilaxis de hipertonía pulmonar.

14. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) , disfunción séptica de órgano, fallo séptico de órgano y fallo de múltiples órganos, síndrome disneico agudo (ARDS) , lesión pulmonar aguda (ALI) , choque séptico, DIC (“coagulación intravascular diseminada”) y/o del fallo séptico de órgano.

15. Compuesto, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tromboembólicas.