OLIGONUCLEOTIDOS SINTETICOS UTILES TERAPEUTICAMENTE.

Una composición que comprende una secuencia aislada de nucleótidos fosfodiéster sintéticos 3''-OH,

5''-OH de la SEQ ID NO: 45:gggagg y que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07015976.

Solicitante: BIONICHE LIFE SCIENCES INC..

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 231 DUNDAS STREET EAST. P.O. BOX 1570,BELLEVILLE, ONTARIO K8N 5J2.

Inventor/es: PHILLIPS, NIGEL, C., FILION, MARIO, C..

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 12 de Diciembre de 2000.

Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/7048 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
  • A61K31/7088 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
  • A61K31/7135 A61K 31/00 […] › Compuestos que contienen metales pesados.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • C12N15/117 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Acidos nucleicos que tienen propiedades inmunomoduladoras, p.ej. que contienen motivos CpG.

Clasificación PCT:

  • A61K31/7088 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
  • A61K45/06 A61K 45/00 […] › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C12N15/11 C12N 15/00 […] › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Oligonucleótidos sintéticos útiles terapéuticamente.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición de oligonucleótidos para tratar el cáncer.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una acumulación neta aberrante de células atípicas, que pueden resultar de un exceso de proliferación, una insuficiencia de muerte celular, o una combinación de las dos.

La proliferación es la culminación de una progresión de la célula durante el ciclo celular dando por resultado la división de una célula en dos células. Las 5 fases principales del ciclo celular son G0, G1, S, G2 y M. Durante la fase G0, las células son inactivas. La mayoría de las células en el cuerpo, en cualquier momento, están en esta etapa. Durante la fase G1, las células, que responden a las señales de división, producen el ARN y las proteínas necesarias para la síntesis del ADN. Durante la fase-S (SE, fase-S temprana; SM, fase-S media; y SL, fase-S tardía) las células replican su ADN. Durante la fase G2, las proteínas se elaboran en la preparación para la división celular. Durante la fase (M) mitótica, la célula se divide en dos células hijas. Las alteraciones en la progresión del ciclo celular ocurre en todos los cánceres y puede resultar de la sobre expresión de los genes, la mutación de los genes reguladores, o abrogación del punto de inspección de daño del ADN (Hochhauser D. Anti-El cáncer Chemotherapeutic Agents 8:903, 1997).

Diferente de las células cancerosas, la mayoría de las células normales no pueden proliferar indefinidamente debido a un proceso llamado senectud celular. La senectud celular es una respuesta de muerte celular programada que conduce a la detención del crecimiento de células (Dimri et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:20, 1995). La lesión del ADN, la exposición de células cancerosas del colon, pecho y ovarios en los inhibidores de toposiomerasa y exposición de células cancerosas nasofaríngeas al cisplatino se reportan para prevenir la proliferación de estas células por inducción de la senectud (Wang et al. El cáncer Res. 58:5019, 1998; Poele et al. Br. J. El cáncer 80:9, 1999).

Los oligonucleótidos sintéticos son secuencias polianiónicas que se internan en las células (Vlassov et al. Biochim. Biophys. Acta 1197:95, 1994). Se reporta que los oligonucleótidos sintéticos se unen selectivamente a los ácidos nucleicos (Wagner, R. Nature: 372:333, 1994), a las proteínas celulares específicas (Bates et al. J. Biol. Chem. 274:26369, 1999) y a las proteínas nucleares específicas, para inhibir la proliferación de células cancerosas (Scaggiante et al. Eur. J. Biochem. 252:207, 1998).

Las secuencias sintéticas de 27 bases que contienen guanina (G) y cantidades variables de timina (T) (oligonucleótido GTn), en donde n es =q1 o =q7 y en donde el número de bases es =q20 (Scaggiante et al. Eur. J. Biochem. 252:207, 1998), se reportan para inhibir el crecimiento del líneas de células cancerosas por el enlace específico de la secuencia a una proteína nuclear de 45 kDa, mientras el GTn, en donde el número de bases es =q20, se reporta que es inactivo contra las líneas de células cancerosas (Morassutti et al. Nucleosides y Nucleotides 18:1711, 1999). Se reportan dos oligonucleótidos GT-ricos sintéticos de 15 y 29 bases con modificaciones aminoalquil 3', para formar G-cuartetos que se unen a la nucleolina y para inhibir la proliferación de líneas de células cancerosas (Bates et al. J. Biol. Chem. 274:26369, 1999). La TTAGGG-fosforotioato sintética de 6 bases, que tiene una secuencia idéntica a aquella de la secuencia repetida del telómero de mamífero, se describe para inhibir la proliferación de células de linfoma de Burkitt in vitro e in vivo (Mata et al. Toxicol. Applied Pharmacol. 144:189, 1997). Sin embargo, se describe que la TTAGGG-fosfodiester sintética de 6 bases, no tiene actividad anti-telomerasa (US Patent No: 5, 643,890).

La muerte celular se lleva a cabo por mediadores-inmunes que promueven la apoptosis, y por inductores de apoptosis que directamente inician las rutas que conducen a la muerte celular (Muzio et al. Cell 85:817, 1996; Levine, A. Cell 88:323, 1997). La apoptosis es un proceso activo de muerte celular caracterizado por cambios morfológicos distintivos que incluye condensación de cromatina nuclear, contracción celular, desintegración nuclear, vesiculación de la membrana plasmática, y la formación de cuerpos apóptoticos unidos a la membrana (Wyllie et al. Int. Rev. Cytol. 68:251, 1980). Una característica típica molecular de la apoptosis es la degradación del ADN nuclear de las células en fragmentos de longitud oligonucleosomal como el resultado de la activación de las endonucleasas endógenas (Wyllie A. Nature 284:555, 1980).

Las caspasas (proteasas cisteina-aspartil-específicas) se han implicado como enzimas claves en la ejecución de la etapa tardía de la apoptosis. La familia caspasa consiste de al menos catorce proteasas aspartil cisteina relacionadas. Todas las caspasas contienen un motivo de sitio pentapéptido activo conservado QACXG (donde X es R, Q o G) (Cohen G. Biochim. Biophys. Acta 1366:139, 1997). Un número de caspasas se sintetizan como proenzimas inactivas que son activadas continuando con la división en los sitios de división específicos de la caspasa (Cohen G. Biochim. Biophys. Acta 1366:139, 1997) o como enzimas inactivas que requieren de la asociación con moléculas reguladoras para la activación (Stennicke et al. J. Biol. Chem. 274:8359, 1999).

Además de su papel en la apoptosis, las caspasas se involucran en la activación y proliferación de los linfocitos B y T, en la maduración de la citoquina durante la inflamación, en la diferenciación de las células madre durante la eritropoyesis y en el desarrollo de fibras de lentes (Fadeel et al. Leukemia 14:1514, 2000). Con respecto a los linfocitos B y T, la caspasa 3 se procesa durante la activación de los linfocitos B y de CD4 (+), CD8 (+), CD45RA (+) y CD45RO (+) subconjuntos de los linfocitos T (Alam et al. J. Exp. Med. 190:1879, 1999). Por otra parte, la estimulación de los linfocitos T por mitógenos y por la interleuquina-2 se asocia con la activación de la ruta de la caspasa y con la división de PARP (Wilheim et al. Eur. J. Immunol. 28:891, 1998). Con respecto a las citoquinas, la actividad de la caspasa 3 es necesaria para la liberación de IL-2 por los linfocitos T activados (Posmantur et al. Exp. Cell Res. 244:302, 1998) y para el proceso y maduración de la interleuquina-16 citoquina pro-inflamatoria (Zhang et al. J. Biol. Chem. 273:1144, 1998). Con respecto a la eritropoyesis, la activación de la caspasa se involucra en la regulación de la eritropoyesis y se ha mostrado que modula GATA-1, una proteína reguladora nuclear crucial para la maduración de los precursores eritroides (De Maria, et al. Nature 401:489, 1999).

La citólisis es la destrucción completa o parcial de una célula y se media por el sistema inmune. Los macrófagos y monocitos activados producen moléculas bioáctivas que incluyen, pero no limitan a las citoquinas. Las citoquinas, incluyen, pero no limitan a, interleuquina (IL)-1, IL-1beta, IL-6, IL-10, IL-12, y TNF-alfa.

IL-1beta reduce la sensibilidad de la célula de la médula ósea a los fármacos citoreductivos, a la radiación y a la depuración de la célula del tumor in vitro con fármacos en transplante de médula ósea autólogo (Dalmau et al. Bone Marrow Transplant. 12:551, 1993).

IL-6 induce la diferenciación de la célula B, estimula la secreción de IgG (Taga et al. J. Exp. Med. 166:967, 1987), induce la diferenciación de la célula T citotóxica (Lee et al. Vaccine 17:490, 1999), promueve la maduración del megacariocito (Ishibashi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8953, 1989) y funcionan ambos como un factor anti-proliferativo (Mori et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 257:609, 1999; Alexandroff et al. Biochem. Soc. Trans. 25:270, 1997; Takizawa et al. Cancer Res. 53:18, 1993: Novick et al. Cytokine 4:6, 1992) y como un factor pro-proliferativo (Okamoto et al. Cancer Res. 57:141, 1997; Okamoto et al. Int. J. Cancer 72:149, 1997; Chiu et al. Clin. Cancer Res. 2:215, 1996; Lu et al. Clin. Cancer Res. 2: 1417, 1996) para las células cancerosas.

IL-10 mejora la efectividad de las vacunas en modelos de...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende una secuencia aislada de nucleótidos fosfodiéster sintéticos 3'-OH, 5'-OH de la SEQ ID NO: 45:gggagg y que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, que además comprende un agente quimioterapéutico.

3. La composición de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de un antimetabolito, un agente alquilante y un antagonista hormonal.

4. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para inducir una respuesta seleccionada del grupo que consiste de la inducción de la detención del ciclo celular, la inhibición de la proliferación, la activación de las caspasas y la inducción de la apoptosis en células cancerosas, y la producción de citoquinas por las células del sistema inmune, en donde las citoquinas se seleccionan del grupo que consiste de IL-1-beta, IL-6, IL-10, IL-12, y TNF-alfa.

5. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de un carcinoma primario, un carcinoma secundario, un sarcoma primario y un sarcoma secundario.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia, linfoma, cáncer de pecho, de próstata, colorectal, ovarios y de hueso.


 

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