Nuevos péptidos.

Un compuesto de tipo péptido, que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo queconsiste en secuencias de aminoácidos representadas en las SEQ ID NOS:

1, 2, 3, 8, 9, 10, 11, 16, 17, 22, 25, 26,27, 28, 29 y 30, o una secuencia de aminoácidos de las mismas en donde un aminoácido puede estar delecionado,reemplazado y/o añadido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09166974.

Solicitante: KANGAWA, KENJI.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 4-2, ONOHARAHIGASHI 6-CHOME MINOO-SHI OSAKA 562-0031 JAPON.

Inventor/es: KANGAWA, KENJI, MATSUO, HISAYUKI, MINAMITAKE, YOSHIHARU, KOJIMA, MASAYASU, HOSODA,HIROSHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • A61P19/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P5/06 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis, p.ej. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH.
  • C07K14/46 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de vertebrados.
  • C07K14/465 C07K 14/00 […] › de aves.
  • C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
  • C07K14/575 C07K 14/00 […] › Hormonas.
  • C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.

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Fragmento de la descripción:

Nuevos péptidos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de tipo péptido y a un ADN así como al uso de un compuesto de tipo péptido como se define en las reivindicaciones.

Técnica Antecedente La hormona del crecimiento (abreviada en lo sucesivo como GH) es una hormona proteica sintetizada en la adenohipófisis y promueve indirectamente el crecimiento del hueso y la diferenciación de adipocitos y condrocitos, y su secreción se promueve por la hormona de liberación de la hormona del crecimiento (GHRH) y se inhibe por la somatostatina [E J. Kendrew, et al. , Eds. , The Enciclopedia of Molecular Biology (Blackwell Science Ltd., London, 1994) , p. 462]. La GH no solo tiene una acción promotora del crecimiento, sino que también tiene acciones tales como la promoción de la síntesis de proteínas en diversos tejidos, la estimulación de la transferencia de grasas depositadas y la elevación del contenido de glucógeno en músculos, y una reducción en la secreción de GH induce el enanismo, mientras que un exceso de la secreción de dicha hormona induce el gigantismo o la acromegalia [Iwanami’s Dictionar y of Biology, cuarta edición, editado por Ryuichi Yasugi, et al. (Iwanami Syoten, Tokyo, 1997) , p. 757].

Desde que se ha producido la GH humana por ingeniería genética, la GH se usa no sólo para el tratamiento del enanismo [J. 0, Jorgensen, Endocr. Rev. 12, 189 (1991) ], sino también para el tratamiento de otras enfermedades, y se han descubierto diversos efectos [J. O. Jorgensen, et al., Horm. Res. 42, 235 (1994) ]. Por ejemplo, estos efectos incluyen la activación de la reconstitución de osteoblastos y de hueso en individuos normales [K. Brixen, et al., Miner. Res. 5, 609 (1990) ], el aumento de la fuerza muscular y la cantidad muscular en adultos con deficiencia en GH [R. C. Cuneo, et al., J. Appl. Physiol. 70, 688 (1991) ], la mejora de la motilidad en adultos con deficiencia en GH [R. C. Cuneo, et al., J. Appl. Physiol. 70, 695 (1991) ], la curación de quemaduras graves en niños [D. N. Herndon, et al., Ann. Surg. 212, 424 (1990) ], su uso combinado con gonadotropinas en la inducción de la ovulación [R. Homburg, et al., Clin. Endocrinol. (Oxf) . 32, 781 (1990) ], la prevención del trastorno metabólico por administración de prednisona [F. F. Horber y M, W. Haymond, J. Clin. Invest. 86, 265 (1990) ], la promoción de la “educación” de las células T en trastornos inmunes graves [W. J. Murphy, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89, 4481 (1992) ] y el efecto de la inhibición de la reducción del peso corporal de individuos de edad avanzada y el efecto de aumento de tejidos adiposos y de prevención de la atrofia dérmica [D. Rudman, et al, N. Engl. J. Med. 323, 1 (1990) ].

La administración de GH recombinante es eficaz para promover el crecimiento en niños y para la normalización de defectos en el metabolismo y funciones que acompañan a la deficiencia de GH en adultos, pero existen problemas asociados con que la GH tiene efectos secundarios que restringen la dosis, no puede administrarse por vía oral y es cara [B. A. Lefker, et al., en Growth Hormone Secretagogues in Clinical Practice, B. B. Bercu y R. F. Walker, Eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1998) , páginas 107-108]. Muchos pacientes adultos sufren efectos secundarios tales como artralgia y síndrome del túnel del carpo, que se considera atribuible a una acumulación de exceso de sodio y humor, de forma que la administración de GH no puede continuarse [E. Corpas, et al., Endocr. Rev. 14, 20 (1993) ]. Estos efectos secundarios se correlacionan con un modelo no fisiológico de secreción de hormona por la administración de GH, y en la administración de GH, no puede imitarse la pulsatilidad de la secreción normal de GH

[B. A. Lefker, et al., en Growth Hormone Secretagogues in Clinical Practice, B. B. Bercu y R. F. Walker, Eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1998) , páginas 107-108].

La pulsatilidad de la secreción de GH in vivo se establece básicamente por interacción entre dos factores reguladores derivados del hipotálamo; es decir, la GHRH y la somatostatina actúan sobre la glándula pituitaria regulando la secreción de GH [G. S. Tannenbaum y N. Ling, Endocrinology 115, 1952 (1984) , R. G. Clark e I. C. Robinson, Endocrinology 122, 2675 (1988) ]. El patrón normal de secreción de GH difiere durante el día y la noche, y durante la noche, se libera una mayor cantidad de GH con más frecuencia. La amplitud del pulso de liberación de GH se regula adicionalmente por retroalimentación por diversas hormonas esteroideas, neurotransmisores, GH y factores de crecimiento semejantes a insulina, por el estado nutricional, por el sueño y la motilidad [G. S. Strobl y M.

J. Thomas, Pharmacol. Rev. 46, 1 (1994) ].

Para solucionar los efectos secundarios producidos por la administración de GH, se sintetizó un gran número de compuestos que tenían una acción inductora de la secreción de GH, y como secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS) , se estudiaron extensivamente su correlación estructura-actividad, su farmacología y sus aplicaciones clínicas. En primer lugar, se sintetizaron péptidos tales como GHRP-6 (hexapéptido de liberación de la hormona del crecimiento) y se desarrollaron como agentes terapéuticos para tratar trastornos atribuibles a una deficiencia o reducción en GH [C. Y. Bowers, et al., Endocrinology 114, 1537-1545 (1984) ]. Sin embargo, como estos compuestos peptídicos sólo pueden demostrar su efecto por medio de inyección intravenosa, se crearon compuestos no peptídicos que tenían bajo peso molecular que podían administrarse por vía oral [R. G. Smith, et al., Science 260, 1640-1643 (1993) ], y algunos de ellos han avanzado a un ensayo clínico de fase II [A. A. Patchett, et al., Proc. Natl. Acad. Sci, U.S.A. 92, 7001-7005 (1995) ].

La serie de transferencia de información desde la recepción de señal de un receptor a la expresión funcional se denomina transducción de señales, y el sistema de transducción de señales acoplado con la proteína G continúa en el siguiente mecanismo [Iwanami’s Dictionar y of Biology, cuarta edición, por Ryuichi Yasugi, et al., páginas 555-556 (Iwanami Syoten, Tokyo, 1997) ]. Este sistema acoplado a la proteína G tiene un receptor con siete dominios transmembrana que se divide en un sistema de AMPc para producir AMPc como segundo mensajero y ácido inositol-1, 4, 5-trifosfórico (IP3) y fosfolípido de diacil glicerol (DG) inositol como sistema de transducción de información. El AMPc activa una quinasa dependiente de AMPc (quinasa A) , para producir la fosforilación de restos de seria y treonina en la proteína funcional para modificar su actividad. Por otra parte, el IP3 se une al receptor de IP3 en el retículo endoplásmico para promover la liberación de iones de calcio, mientras que el DG activa la quinasa C para promover la acción de hormonas, etc.

El mecanismo de aumentar la concentración de ion calcio intracelular en el sistema de transducción de señales con IP3 o DG como segundo mensajero [J. Kendrew, et al., Eds., The Enciclopedia of Molecular Biology (Blackwell Science Ltd., London, 1994) , p.136-137] es el siguiente: cuando un ligando se une al receptor, la fosfolipasa C se activa a través de la proteína G para convertir PIP2 en IP3. Por medio de IP3, los iones de calcio reunidos en el retículo endoplásmico (ER) como gránulos intracelulares se liberan en el citoplasma, aumentando de esta manera los niveles de iones de calcio en el citoplasma. Si en el citoplasma están presentes IP3 o iones de calcio, el calcio se incorpora de nuevo en el retículo endoplásmico reduciendo de esta manera los niveles de ion de calcio en el citoplasma. Es decir, la unión del ligando al receptor produce un aumento transitorio en los niveles de iones de calcio en el citoplasma.

Como GHS actúa sinérgicamente sobre la secreción de GH y el aumento de los niveles de AMPc intracelular por GHRH [K. Cheng, et al., Endocrinology 124, 2791-2798 (1989) ] y la unión de GHRH al receptor induce la producción de AMPc como segundo mensajero mientras que GHS induce un aumento en la concentración de iones de calcio intracelular, se sugirió que el mecanismo de actuación de GHS es diferente del de GHRH [J. Herrington y B. Hille, Endocrinology 135, 1100-1108 (1994) .], y se supuso que el GHS se unía a un receptor diferente del receptor de GHRH. Realmente se clonó un gen para un receptor al que se une GHS, y por los resultados del análisis de Northern, se descubrió que el receptor de GHS (GHS-R) se expresa en el hipotálamo y en la glándula pituitaria cerebral, y que hay una homología de 90% o mayor entre las secuencias aminoacídicas de los receptores de GHS de origen porcino y humano [A. D. Howard, et al.,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de tipo péptido, que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en secuencias de aminoácidos representadas en las SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 8, 9, 10, 11, 16, 17, 22, 25, 26, 27, 28, 29 y 30, o una secuencia de aminoácidos de las mismas en donde un aminoácido puede estar delecionado, reemplazado y/o añadido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de tipo péptido según la reivindicación 1, que consiste en una secuencia de aminoácidos representada en SEQ ID NO. 3.

3. El compuesto de tipo péptido según la reivindicación 1, que consiste en una secuencia de aminoácidos representada en SEQ ID NO. 11.

4. El compuesto de tipo péptido según la reivindicación 1, en donde el tercer aminoácido del extremo amino terminal está reemplazado por el otro aminoácido.

5. El compuesto de tipo péptido según la reivindicación 4, en donde el compuesto es [Trp3]-hGhrelina que tiene una secuencia de aminoácidos de GSWFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR.

6. El compuesto de tipo péptido según la reivindicación 4, en donde el compuesto es [Cha3]-hGhrelina que tiene una secuencia de aminoácidos de GS-Cha-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR.

7. El compuesto de tipo péptido según la reivindicación 4, en donde el compuesto es [2-LNal3]-hGhrelina que tiene una secuencia de aminoácidos de GS-LNal- FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR.

8. El compuesto de tipo péptido según la reivindicación 5, en donde el compuesto es [Lys3]-hGhrelina que tiene una secuencia de aminoácidos de GSKFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR.

9. Un ADN que consiste en una secuencia de nucleótidos que codifica un compuesto de tipo péptido como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. El uso de un compuesto de tipo péptido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o de un compuesto de tipo péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos representada en SEQ ID NO: 31,

(a) en donde el segundo o tercer resto de aminoácido del extremo amino terminal es un aminoácido modificado seleccionado de serina, treonina, tirosina y oxiprolina, en donde un ácido graso que contiene 2 a 35 átomos de carbono está unido al grupo hidroxi de la cadena lateral a través de un enlace éster,

(b) en donde el segundo o tercer aminoácido del extremo amino-terminal está reemplazado por dicho aminoácido modificado, y

(c) que tiene una actividad de incrementar la concentración de ion calcio intracelular como resultado de la unión al receptor del secretagogo de la hormona de crecimiento,

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

para la fabricación de un agente farmacéutico que estimula el apetito.


 

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