Nuevos métodos para la preparación de taxanos usando auxiliares quirales.
Un compuesto de fórmula
en forma racémica o isoméricamente pura,
en el que R es hidrógeno, un arilo o un acilo, preferentemente hidrógeno, p-metoxifenilo, benzoilo o tertbutiloxicarbonilo,Ar es un arilo, preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y
L es un enlazador escindible, quiral o no quiral, seleccionado preferentemente del grupo que consiste en cetaleshidrolizables, acetales, un grupo sililo, ésteres, diésteres y un grupo bencilo hidrogenolizable.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2006/001806.
Solicitante: Accord Healthcare Inc.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 3535 Boul. St-Charles, Suite 704 Montréal, QC H9H 5B9 CANADA.
Inventor/es: LOURDUSAMY,METTILDA, CARON,GAÉTAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D305/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 305/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07F7/18 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos que tienen uno o más enlaces C— Si así como uno o más enlaces C— O— Si.
PDF original: ES-2435724_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevos métodos para la preparación de taxanos usando auxiliares quirales Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE.UU Nº 60/733, 172 presentada el 4 de noviembre de 2005.
Campo técnico La presente invención apunta a nuevas º-lactamas utilizadas como material de partida para la síntesis de taxanos. Las nuevas º-lactamas son quirales y se preparan mediante síntesis enantioselectiva usando auxiliares quirales. La presente invención apunta también al uso de las nuevas º-lactamas para convertir 10-desacetilbaccatin III y 9
dihidro-13-acetilbaccatin III en paclitaxel, docetaxel y sus análogos.
Antecedentes de la invención Paclitaxel, un diterpenoide natural extraído de los tejos, ha demostrado tener un gran potencial como medicamento contra el cáncer. Es único entre los antimitóticos en lo que referente a que promueve el ensamblaje de los microtúbulos estables de tubulina. Se une fuertemente a los microtúbulos, evitando así la despolimerización de la tubulina e inhibiendo la mitosis. A continuación se muestra la estructura del paclitaxel y el sistema de numeración utilizado convencionalmente. Este sistema de numeración también es aplicable a los compuestos utilizados en el proceso de la presente invención.
antitumoral. Docetaxel tiene la estructura siguiente:
La conversión química de precursores de origen natural como 10-desacetilbaccatin III (10-DAB III) y 9-dihidro-13acetilbaccatin III (9-DHAB III) en paclitaxel y docetaxel ya ha sido dada a conocer. Debido a la posición congestionada del grupo 13-hidroxi de 10-DAB-III y 9-DHAB-III, la acilación con º-lactama se ha convertido en el método de elección para la acilación de esa posición. Un ejemplo de º-lactama que ha sido extensamente utilizada en la síntesis de paclitaxel y docetaxel se muestra a continuación:
donde G es un grupo benzoilo cuando se prepara paclitaxel o un grupo tert-butiloxicarbonilo (t-BOC) cuando se prepara docetaxel y P es un grupo protector de hidroxi "clásico" como TES, metiloxipropilo y 2, 2, 250 tricloroetoxicarbonilo.
En el artículo de Endo, T. et al., se da a conocer un compuesto bis- (2-azetidona) y su preparación (Macromolecules,
1998, vol. 31, páginas 7996-8) . En US 2003/0045732 A1, se describe la preparación de paclitaxel y docetaxel.
Una limitación importante del método actual es que aunque la lactama syn se puede obtener por métodos como la reacción de Staudinger, siempre se produce la forma racémica. La mezcla racémica se debe someter a resolución cinética antes o durante el acoplamiento con baccatin III. En cualquier caso se debe descartar la mitad del material
de la lactama. Una síntesis quiral de -lactamas produciría estereoselectivamente el isómero deseado pero se han desarrollado pocas rutas de síntesis.
Por lo tanto sería muy deseable contar con nuevas rutas para la producción enantioselectiva de -lactamas quirales y nuevos métodos para usar dichas -lactamas en la síntesis de paclitaxel, docetaxel y otros taxanos biológicamente 10 activos.
Resumen de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de paclitaxel, docetaxel y sus 15 análogos donde nuevas -lactamas de fórmula I:
en las que R, Ar y L son los definidos en este documento se hacen reaccionar con un precursor de taxano adecuado 20 que tenga un grupo hidroxi C-13 libre.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevas -lactamas de fórmula I y métodos para su preparación:
en las que R, Ar y L son los definidos en este documento.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan un compuesto de fórmula V y métodos 30 para su preparación:
en el que R', R", L, R1, R2, R'1, R'2, Y1 e Y2 son los definidos en este documento. De conformidad con otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula VII
en el que L es el definido en este documento. Descripción detallada de las realizaciones preferidas De conformidad con una realización, se proporciona una -lactama de fórmula I:
en la que R es hidrógeno, un arilo o un acilo, Ar es un arilo y L es un enlazador escindible, y más preferentemente 10 un auxiliar quiral (enlazador) .
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula I
en forma racémica o isoméricamente pura, donde R es hidrógeno, un arilo o un acilo, Ar es arilo y L es un enlazador escindible, quiral o no quiral, seleccionado preferentemente del grupo que consiste en cetales hidrolizables, acetales, un grupo sililo, ésteres, diésteres y un grupo bencilo hidrogenolizable.
En otras realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula I en el que:
R es hidrógeno; R es p-metoxifenilo; R es benzoilo; o
R es tert-butiloxicarbonilo (t-BOC) .
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula I en el que Ar es arilo de 6 átomos de carbono y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En una realización, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En otra realización, Ar es fenilo sin sustituir.
También de conformidad con la presente invención, se proporcionan -lactamas de fórmula I en las cuales los centros quirales de las porciones -lactama son ópticamente puros o estereoquímicamente enriquecidos usando un auxiliar quiral, como el grupo L, durante su preparación. Se pueden usar -lactamas estereoquímicamente enriquecidas de fórmula I como productos intermedios en la síntesis de taxanos biológicamente activos como paclitaxel, docetaxel y sus análogos. En dichas síntesis, las -lactamas de fórmula I son superiores a las racémicas en lo referente a que requieren menos material de partida y sólo se genera el isómero de taxano deseado.
Una ventaja de las -lactamas de fórmula I es que el enlazador quiral L se puede escindir eficientemente para proporcionar taxanos que tienen cadenas laterales.
Otra ventaja de las -lactamas de fórmula I para la síntesis de taxanos es que sus formas diméricas proveen de impedimento estérico adicional durante las reacciones de acoplamiento a compuestos de baccatin III lo que a su vez produce una mayor resolución cinética durante el acoplamiento y mayor exceso diastereoisomérico de los productos en acoplamiento. También se pueden usar enlazadores no quirales simples, en los casos en los que una masa 45 estérica adicional provista por estructuras de fórmula I genera suficiente resolución cinética durante la reacción de acoplamiento a los taxanos.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula V
en el que R' y R", idénticos o diferentes, son independientemente un arilo, alquilo o alquiloxi, R1 R'1, R2 y R'2, idénticos o diferentes, son independientemente un acilo, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, L es un 5 enlazador escindible, y más preferentemente un enlazador quiral, Y1 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, Y2 es hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o, Y1 e Y2 tomados juntos forman un grupo carbonilo.
Se comprende que las dos moléculas enlazadas por el enlazador no necesitan ser idénticas. Preferentemente lo son, pero alternativamente pueden ser diferentes. La presente invención incluye ambas posibilidades, puesto que un 10 experto en el área apreciará que ambas posibilidades pueden ser útiles.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula IIa o IIb
en el que R' y R", idénticos o diferentes, son independientemente un arilo, alquilo o alquiloxi, R1, R'1, R2 y R'2, idénticos o diferentes, son independientemente un acilo, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, L es un enlazador escindible, y más preferentemente un enlazador quiral, Y1 es hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, Y2 es hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o, Y1 e Y2 tomados juntos forman un grupo carbonilo.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula VI en el que Ar es un arilo, R es un acilo, preferentemente un aroilo o alquiloxicarbonilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, son independientemente un acilo, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, L es un enlazador escindible, y más preferentemente un enlazador quiral, Y1 es hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, Y2 es hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o, Y1 e Y2 tomados juntos forman un grupo carbonilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula VIa o VIb
en el que R es benzoilo o tert-butiloxicarbonilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, son independientemente hidrógeno, un acilo o un grupo protector de hidroxi... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula en forma racémica o isoméricamente pura,
en el que R es hidrógeno, un arilo o un acilo, preferentemente hidrógeno, p-metoxifenilo, benzoilo o tertbutiloxicarbonilo, Ar es un arilo, preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y L es un enlazador escindible, quiral o no quiral, seleccionado preferentemente del grupo que consiste en cetales hidrolizables, acetales, un grupo sililo, ésteres, diésteres y un grupo bencilo hidrogenolizable.
2. Un compuesto de fórmula en el que Ar es un arilo, preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, R es un acilo, preferentemente un aroilo o alquiloxicarbonilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, son independientemente un acilo, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, preferentemente R es benzoilo y, R1 es acetilo y R2 es un grupo protector de hidroxi, o, R1 es acetilo y R2 es
hidrógeno, o R1 y R2 son ambos hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, o R es tert-butiloxicarbonilo y, R1 es acetilo y R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, o R es tert-butiloxicarbonilo y, R1 y R2 son ambos un grupo protector de hidroxi, L es un enlazador escindible, Y1 es hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, Y2 es hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o, Y1
e Y2 tomados juntos forman un grupo carbonilo, preferentemente Y1 es un grupo hidroxilo e Y2 es hidrógeno o, Y1 e Y2 tomados juntos forman un grupo carbonilo.
3. Un proceso para producir un compuesto de fórmula 5"'
en el que Ar es un grupo arilo y L es un enlazador escindible, quiral o no quiral, seleccionado preferentemente del grupo que consiste en cetales hidrolizables, acetales, un grupo sililo, diésteres y un grupo bencilo hidrogenolizable, R es un grupo acilo; que comprende:
preparar un compuesto de fórmula 3':
en el que L es el definido previamente y Rb es un grupo alcoxi; y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula 3'
en el que Ar es el definido previamente y Ra es un grupo escindible in situ a partir de las condiciones de reacción o a partir de un proceso de aislamiento; para producir un compuesto de fórmula 5":
en el que Ar y L son los definidos previamente; o preparar un compuesto de fórmula 3':
en el que L es el definido previamente y Rb es un grupo saliente; y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula 3' con un compuesto de fórmula:
en el que Ar es el definido previamente y Ra es un grupo escindible en condiciones oxidantes; para producir un compuesto de fórmula 5':
en el que Ar, Ra y L son los definidos previamente; y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula 5' con un oxidante para producir un compuesto de fórmula 5"
en el que Ar y L son los descritos antes; y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula 5" con un reactivo acilante para producir dicho compuesto de fórmula 5"'.
4. Un proceso para producir un compuesto de fórmula que comprende tratar un compuesto precursor de taxanos de fórmula con un compuesto de fórmula en el que Ar es un arilo, preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, R es un acilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, son independientemente un acilo, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi,
preferentemente R es un benzoilo y, R1 es acetilo y R2 es un grupo protector de hidroxi o, R1 es acetilo y R2 es hidrógeno o, R1 y R2 son ambos hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, o R es tert-butiloxicarbonilo y, R1 es acetilo y R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, o R es tert-butiloxicarbonilo y, R1 y R2 son ambos hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, L es un enlazador escindible,
Y1 es hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, Y2 es hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o, Y1 e Y2 tomados juntos forman un grupo carbonilo, preferentemente Y1 es un grupo hidroxilo e Y2 es hidrógeno o, Y1 e Y2 tomados juntos forman un grupo carbonilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o el proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que L
es un acetónido de diéster tartárico quiral con una estereoquímica enriquecida en un enantiómero o sustancialmente pura (R, R) o (S, S) , o una mezcla de enantiómeros (R, R) y (S, S) que comprende mezclas racémicas.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o el proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que L es un di (éster carboxilato) de trans-1, 2-ciclohexano quiral con una estereoquímica enriquecida en un enantiómero o sustancialmente pura (R, R) o (S, S) , o una mezcla de enantiómeros (R, R) y (S, S) que comprende mezclas racémicas.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o el proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que L es un 1, 1'-binaftil-2, 2'-di (éster carboxilato) quiral con una estereoquímica enriquecida en un enantiómero o 30 sustancialmente pura (R) o (S) , o una mezcla de enantiómeros (R) y (S) que comprende mezclas racémicas.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o el proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que L es de fórmula
en el que Rc y R'c, idénticos o diferentes son un alquilo, un arilo o hidrógeno, Rd y R'd, idénticos o diferentes, son un alquilo, un arilo o hidrógeno, Rf y R'f, idénticos o diferentes, son un alquilo, un arilo o hidrógeno, Rg y R'g, idénticos o diferentes, son un alquilo, un arilo o hidrógeno, y W es un alquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o el proceso acuerdo con la reivindicación 4 en el que L es -CH2- (C6H5) - (CH2) -.
10. Un proceso para producir un compuesto de fórmula
que comprende tratar un compuesto de fórmula con un oxidante; donde Ar es un arilo, R es un acilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, son independientemente un acilo, hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y L es un enlazador escindible.
11. Un proceso para preparar paclitaxel que comprende los pasos de: escindir el enlazador L de un compuesto de fórmula en el que R2 es un grupo protector de hidroxi; para liberar paclitaxel protegido en la posición 7-hidroxilo de la fórmula:
y desproteger los grupos hidroxi en la posición 7-hidroxilo para obtener paclitaxel:
o desproteger los grupos hidroxi en las posiciones 7-hidroxi de un compuesto de fórmula:
en el que R2 es un grupo protector de hidroxi y L es un enlazador escindible; para liberar un dímero de paclitaxel de fórmula:
en el que L es el definido previamente; y escindir el enlazador L para liberar paclitaxel:
12. El proceso de la reivindicación 11 en el que paclitaxel se obtiene en forma anhidra de la cristalización en
solventes apróticos o paclitaxel se obtiene en forma de trihidrato de la cristalización en solventes próticos.
13. Un proceso para preparar docetaxel que comprende los pasos de: escindir el enlazador L de un compuesto de fórmula
en el que R1 y R2, idénticos o diferentes, son un grupo protector de hidroxi y L es un enlazador escindible; para liberar docetaxel protegido en las posiciones 7- y 10-hidroxi de fórmula:
y desproteger los grupos hidroxi en las posiciones 7 y 10-hidroxi para obtener docetaxel:
o desproteger los grupos hidroxi en las posiciones 7 y 10-hidroxi de un compuesto de fórmula en el que R1 y R2, idénticos o diferentes, son un grupo protector de hidroxi y L es un enlazador escindible; para liberar el dímero de docetaxel de fórmula:
en el que L es el definido previamente; y escindir el enlazador L para liberar docetaxel de fórmula:
14. El proceso de la reivindicación 13 en el que docetaxel se obtiene en forma anhidra de la cristalización en solventes apróticos o docetaxel se obtiene en forma de trihidrato de la cristalización en solventes próticos.
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