NUEVOS MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS.

Nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias La presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula general 1 en la cual los radicales R 1 , R 2 y R 3 pueden tener los significados indicados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, así como a nuevos compuestos de la fórmula general 1, a procedimientos para su preparación, y a las formulaciones farmacéuticas que contienen a éstos. Antecedentes de la invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) son conocidos del estado de la técnica. Por ejemplo, se puede remitir a este respecto a la publicación de la US 4.341.778 o de la EP 43940, que proponen betamiméticos para la terapia de distintas enfermedades. Para la terapia medicamentosa de enfermedades es frecuentemente deseable, proporcionar medicamentos con un período de acción más largo. A este respecto puede asegurarse generalmente, que la concentración de la sustancia activa en el organismo necesaria para el logro del efecto terapéutico a lo largo de un espacio de tiempo mayor se da, sin tener que realizar una administración repetida, demasiado frecuente, del medicamento. La aplicación de una sustancia activa en intervalos de tiempo más extensos contribuye por otra parte en gran medida al bienestar del paciente. Especialmente deseable es la provisión de un medicamento, que pueda ser empleado de manera terapéuticamente útil mediante una sola aplicación por día (administración de una sola vez). Una aplicación que se realiza una sola vez por día tiene la ventaja que el paciente se puede acostumbrar de modo relativamente rápido a la toma regular del medicamento en determinados momentos del día. Es por lo tanto cometido de la presente invención, proveer betamiméticos que, por un lado, desarrollen una utilidad terapéutica en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, y estén caracterizados además por una duración de acción mayor y por consiguiente puedan encontrar empleo para la preparación de medicamentos con mayor eficacia. Es en especial cometido de la presente invención, proveer betamiméticos, que puedan ser empleados para la preparación de medicamentos aplicables una vez por día para la terapia de asma en razón de su larga eficacia. Además de los cometidos anteriormente mencionados es además objetivo de la presente invención, proporcionar tales betamiméticos, que no solo sean extraordinariamente potentes, sino además estén caracterizados por un alto grado de selectividad respecto del adrenoceptor ß2. Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado que los cometidos anteriormente mencionados se resuelven mediante los compuestos de la fórmula general 1. Por consiguiente, la presente invención se refiere al empleo de uno o más, preferentemente un compuesto de la fórmula general 1 2 E06708325 27-10-2011   en la cual significan R 1 y R 2 , iguales o idénticos, hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C4 o en forma conjunta -alquileno C1-C6 y R 3 hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C1-C4 u O-alquilo C1-C4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis císticas, bronquitis de diferentes génesis, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom, síntoma de dificultad respiratoria adulta) y todas las formas del edema pulmonar. Es preferido el empleo anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula general 1, en la cual significan R 1 y R 2 , iguales o idénticos, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente CH2CH2, R CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2; 3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi. Preferido es además el empleo anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula general 1, en la cual significan R 1 y R 2 , iguales o idénticos, hidrógeno, metilo, etilo, propilo o conjuntamente CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2; R 3 hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi. Es preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que se seleccionan del grupo que consiste en asma bronquial, asma pediátrica, asma severa, ataque de asma agudo, bronquitis crónica y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), siendo especialmente preferido el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de acuerdo con la invención de asma bronquial o EPOC. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares, que tienen su origen en EPOC o en carencia de inhibidor de 1-proteinasa. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo que consiste en alveolitos alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas provocadas por noxas profesionales como asbestosis o silicosis y restricción a causa de tumores pulmonares, como por ejemplo linfangiosis carcinomatosa, carcinoma bronquioalveolar y linfomas. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo que consiste en neumonías de causa infecciosa, como por ejemplo por una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes causantes, neumonitis a causa de diferentes génesis, como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis o fibrosis inducida por rayos, colagenosis, como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia o sarcoidosis sistémicas, granulomatosis, como por ejemplo morbus Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis cística o bien mucoviscidosis. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, como por ejemplo bronquitis a causa de infección bacterial o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquiectasias. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ARDS (adult respiratory distress syndrom, síntoma de dificultad respiratoria adulta). 3 E06708325 27-10-2011   Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edema pulmonar tóxico después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. De modo particularmente preferido la presente invención se refiere al empleo de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma. Es además de especial importancia el empleo de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una sola vez al día de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, de modo particularmente preferido para el trata- miento diario de una sola vez al día de asma o EPOC. Particularmente preferido es el empleo anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula 1, que se seleccionan del grupo que consiste en N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)metanosulfonamida; N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)- metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)- metanosulfonamida; N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-hidroxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]etil}-fenil)-metanosulfonamida; N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-metoxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]etil}-fenil)-metanosulfonamida. Los compuestos de la fórmula 1 son, así como también los compuestos mencionados de forma explícita anteriormente,... [Seguir leyendo]

en la cual significan R 1 y R 2 iguales o idénticos, hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C4 o en forma conjunta -alquileno C1-C6 y R 3 hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C1-C4 u O-alquilo C1-C4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis cística, bronquitis de diferente génesis, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom, síntoma de dificultad respiratoria adulta) y todas las formas del edema pulmonar. 2. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 en donde significan R 1 y R 2 iguales o idénticos, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente CH2CH2, R CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2; 3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi. 3. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde significan R 1 y R 2 iguales o idénticos, hidrógeno, metilo, etilo, propilo o conjuntamente CH2CH2, CH2CH2CH2, R CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2; 3 hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi. 4. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que se seleccionan del grupo que consiste en asma bronquial, asma pediátrica, asma severa, ataque de asma agudo, bronquitis crónica y EPOC, siendo especialmente preferido de acuerdo con la invención el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial o para el tratamiento de EPOC. 5. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares, que tienen su origen en EPOC o en carencia de inhibidor de 1-proteinasa. 6. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo que consiste en alveolitos alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas provocadas por noxas profesionales como asbestosis o silicosis y restricción a causa de tumores pulmonares, como por ejemplo linfangiosis carcinomatosa, carcinoma bronquioalveolar y linfomas. 7. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo que consiste en neumonías de causa infecciosa, como por ejemplo a causa de una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes causantes, neumonitis a causa de diferentes génesis, como por ejem- plo aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis o fibrosis causada por rayos, colagenosis, como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia o sarcoidosis sistémica, granulomatosis, como por ejemplo morbus Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI). 8. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis cística o bien mucoviscidosis, bronquiectasias o ARDS (síntoma de dificultad respiratoria adulta). 22 E06708325 27-10-2011   9. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, como por ejemplo bronquitis a causa de infección bacterial o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. 10. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares tóxicos después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. 11. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el cual los compuestos de la fórmula 1 se presentan en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, eventualmente diasterómeros o racematos, preferentemente en la forma de los compuestos enantioméricamente puros eventualmente diasteroméricamente puros. 12. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los compuestos de la fórmula 1 se presentan en forma de las bases libres o en forma de las sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos así como eventualmente en forma de los solvatos y / o hidratos. 13. Compuestos de la fórmula 1, en la cual significan R 1 y R 2 idénticos o diferentes, preferentemente iguales, etilo o propilo, R o conjuntamente CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2 y 3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi. 14. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 13, en los cuales significan R 1 y R 2 idénticos o diferentes, preferentemente iguales, etilo o propilo, R o conjuntamente CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2 y en los cuales 3 puede ser hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, preferentemente hidrógeno. 15. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14 que se seleccionan del grupo que consiste en N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)metanosulfonamida; N-[5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1,4-2H-3,1-benzoxazin)-2-oxo-1-il]-propil-amino}-1-hidroxi-etil)-2hidroxi-fenil]-metanosulfonamida; N-[5-(2-[1,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1,4-2H-3,1-benzoxazin)-2-oxo-1-il)-propil-amino}-1-hidroxi-etil)-2hidroxi-fenil]-metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxifenil)-metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxifenil)-metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxifenil)-metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxifenil)-metanosulfonamida. 16. Compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 a 15, en donde los compuestos de la fórmula 1 se presentan en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales eventualmente diasterómeros o racematos, preferentemente en la forma de los compuestos enantioméricamente puros, eventualmente diasteroméricamente puros. 23 E06708325 27-10-2011   17. Compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 a 15, en donde los compuestos de la fórmula 1 se presentan en forma de las bases libres o en forma de las sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos así como eventualmente en forma de los solvatos y / o hidratos. 18. Compuestos de la general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 a 17 como medicamentos. 19. Formulación farmacéutica, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 a 17. 24 E06708325 27-10-2011