Nuevos derivados de poliquinolinas y su utilización terapéutica.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

tales como en la fórmula (I) **Fórmula**

X representa un grupo -NRR',

y

Y representa un 10 grupo de fórmula:

en la que X' representa un grupo -NRR', y**Fórmula**

Z representa un grupo -NR''-

donde R'' ≥ alquilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre OR, NRR';

y

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

R' ≥ H o alquilo;

R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', R5', idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo seleccionado de entre H o halógeno,

k representa 1;

así como sus esteroisómeros o sus mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales, formas libres y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Nuevos derivados de poliquinolinas y su utilización terapéutica.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de poliquinolinas, a su procedimiento de preparación y a su utilización como agentes terapéuticos.

Más precisamente, los compuestos según la presente invención presentan la propiedad de ser unos ligandos de metales y/o de disolver los agregados amiloides, y son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Diferentes revistas resumen un conjunto de datos que ponen en evidencia que muchos trastornos neurodegenerativos progresivos y lentos están asociados a: (i) un estrés oxidativo, (ii) un mal plegamiento de proteínas, que conduce a la formación de agregados, de fibrillas, de profibrillas o de placas, (iii) una acumulación de estas proteínas, (iv) una pérdida de sinapsis, (v) una homeostasis de los iones metálicos alterada, (vi) unos defectos en los axones y el transporte dendrítico, (vii) una muerte neuronal. (E. Bossy-Wetzel et al., Nature Medecine, 24, S2-S9; K. J. Barnham et al., Nature Rev. Drug Discov., 24, 3, 25-214; M. P. Mattson, Nature, 24, 43, 631-639; P. M. Doraiswamy et al., The Lancet Neurol., 24, 3, 431-434).

En efecto, numerosos estudios han puesto en evidencia recientemente el papel determinante de los iones metálicos (cobre, zinc, hierro, aluminio, manganeso, etc.) en la modificación del plegamiento o de la agregación de proteínas, que conduce así a patologías graves. Este papel nefasto de interacciones anormales de iones metálicos con proteínas se ha puesto de relieve en numerosas enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo: la enfermedad de Alzheimer, encefalopatías espongiformes, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, etc.) o durante la evolución nefasta de algunas discapacidades, como en el caso de la trisomía 21. Una o más proteínas específicas están asociadas a cada enfermedad y se ha puesto en evidencia que los quelantes de iones metálicos pueden ser activos para limitar sus malos plegamientos inducidos por los metales.

En algunas encefalopatías, como la enfermedad de Kreutzefeld-Jacob y su nueva variante, se admite ahora que estas enfermedades están relacionadas con la transformación de una proteína de tipo prión (PrP) en su forma patológica e Infecciosa denominada "scrapie" (PrPsc). Los iones cúpricos están implicados en esta modificación conformacional (formación de láminas beta) de los priones que se vuelven resistentes a las proteasas e insolubles en los detergentes no desnaturalizantes. Unos trabajos recientes han demostrado que un ligando tal como el disulfato de la batocuproína puede restaurar in vitro la sensibilidad de la proteína "scrapie" PrPsC a las proteasas y su solubilidad (E. Quagllo et al., J. Biol. Chem., 21, 276, 11432-11438).

En el caso de la enfermedad de Pakinson, la a-sinucleína interactúa con los iones férricos. Se ha propuesto que estos iones faciliten la formación de radicales hidroxilo, particularmente oxidativos y unos estudios post mortem por IRM han puesto en evidencia fuertes concentraciones de iones férricos en la substancia nigra de los pacientes (una zona del cerebro en la que las neuronas dopaminérgicas están afectadas más selectivamente en esta enfermedad). El empleo de quelantes como el Clioquinol reduce la toxicidad de la 1-met¡l-4-fen¡l-1,2,3,6-tetrapiridína, una toxina que causa el parkinsonismo, en los ratones (D. Kaur et al., Neuron 23, 37, 899-99).

En el caso de la enfermedad de Alzheimer (M. P. Mattson, Nature, 24, 43, 631-639; M. Citrón, Nature Rev. Neurosci., 24, 5, 677-685), la patología está relacionada con la agregación en el cerebro de péptidos p-amiloides que conducen a la formación de placas amiloides. Esta agregación puede ser inducida por los iones Cu(ll) y Zn(ll) pero también, en menor medida, Fe(lll). La acumulación dentro de estas placas de iones metálicos con actividad redox es probablemente el origen de estrés oxidativo significativo (a través de la producción de H2O2), él mismo el origen de los daños creados sobre las neuronas del cerebro, que conduce a una pérdida irreversible de las facultades Intelectuales (M. P. Cuajungco et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 2, 92, 292-34; C. S. Atwood et al., Met. lons Biol. Syst., 1999, 36, 39-364). El hecho de que los primeros ensayos efectuados con un ligando de iones metálicos como el Clioquinol conduzcan a mejoras en la enfermedad de Alzheimer (R. A. Cherny et al., Neuron, 21, 3, 665-676) indica que unos enfoques terapéuticos son posibles con la ayuda de quelantes de iones metálicos.

Sin embargo, estos quelantes deben poseer las propiedades siguientes para ser susceptibles de ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas:

- (a) ser de baja masa molecular y no estar cargados demasiado fuerte, a fin de poder pasar las diferentes barreras (en primer lugar, intestinal en el caso de una molécula utilizada por vía oral y después, y de manera reversible, la barrera hemato-meníngea para quelar los iones metálicos en exceso en las proteínas patógenas),

- (b) presentar una estructura modificable a fin de ajustar la selectividad de quelación en ciertos iones metálicos (una fuerte quelación no específica llevaría a una depleción generalizada de los iones metálicos, incluyendo los de las metaloenzimas esenciales para el funcionalmente del organismo) o permitir modular su

biodistribución en el organismo.

Los quelantes que comprenden una unidad quinolina sustituida en la posición 8 por un heteroátomo (como los derivados de 8-hidroxiquinolina, por ejemplo) son candidatos para quelar los excesos de iones metálicos implicados en las enfermedades neurodegenerativas. Se puede esperar que este tipo de ligando forme frecuentemente unos complejos de cobre, de zinc o de hierro (unos iones metálicos asociados a las agregaciones proteicas e incluso al estrés oxidativo para el cobre y el hierro) que comprende dos (e incluso tres para el hierro) ligandos alrededor del ion metálico (Sillen, L. G. et al., Stability Constants of Metal-Ion Complexes, The Chemical Society London Publlcatlon, 1971).

Se han descrito unos derivados de bis-quinolinas, pero raramente como agentes para el tratamiento de enfermedades potenciales del sistema nervioso. Es el caso del documento WO 24/7461, que describe la propiedad quelante metálica. Sin embargo, este documento describe esencialmente unos compuestos mono- quinolina. Por otra parte, el documento EP 443 862 describe unos derivados agonistas del receptor NMDA y no sugiere de ningún modo la actividad quelante metálica de los compuestos descritos. Finalmente, Stockwell et al. en J. Am. Chem. Soc. 1999, 1662-1663 describen la actividad biológica de los compuestos 2,2'-(innino)bis(8- quinolinol) y sus derivados 2,2'-(metilimino)- y 2,2'-(n-butilimino)-bis(8-quinolinol).

Se ha descubierto ahora, de manera totalmente inesperada, que los compuestos 2,2' o 8,8'-poliquinolinas según la invención presentaban una fuerte actividad quelante para los metales y/o una capacidad para disolver los agregados amiloides.

Por "agregados amiloides" se entiende aquí una estructura polimérica de péptidos A|3 generada por interacción secundaria, terciaria o cuaternaria (de lámina (3, por ejemplo) o por coordinación biometálica sobre el péptido (E. Scarpini et al., The Lancet Neurology, 23, 2, 539-547; E. Gaggeli et al., Chem. Rev., 26, 16, 1995-244; A. B. Clippingdale et al., J. Peptide Se., 21, 7, 227-249).

Estos compuestos son útiles como medicamentos destinados al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, unas encefalopatías espongiformes, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica o la trisomía 21.

Los presentes Inventores han desarrollado así unos quelantes que comprenden varias unidades de quinolina sustituidas (en la posición 2 u 8) de pequeño tamaño y suficientemente hidrófobos para poder pasar las barreras. Así, han demostrado que estas estructuras favorecían la interacción de los heterociclos de la molécula sobre el mismo ión metálico y que las sustituciones sobre estos ligandos, introducidas de manera controlada, podían modular su acción frente a proteínas implicadas en las enfermedades neurodegenerativas: las propiedades de quelación en particular de los Iones Cu(ll), Zn(ll) y Fe(lll) implicados en estas enfermedades, de hidrofobicidad, de la capacidad para disgregar las proteínas implicadas en las enfermedades neurodegenerativas, ya sea o no en presencia de ¡ón metálico, o disminuir el estrés oxidativo que pueden inducir.

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I)

(I)

(IY)

en la que X1 representa un grupo -NRR', y Z representa un grupo -NR"-

donde R" = alquilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre OR, NRR';

y

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

R' = H o alquilo;

R1, R2, R3, R4, R5, R1R2', R3', R4', R5', Idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo seleccionado de entre H o halógeno,

k representa 1;

así como sus esterolsómeros o sus mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales, formas libres y ásteres farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

A/-But¡l-2,2'-imino-bis(8-qu¡nol¡nam¡na)

así como sus esteroisómeros o sus mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales, formas libres y ásteres farmacéuticamente aceptables.

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

(I)

tal como se define en la reivindicación 1 o 2.

4. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o 2, para la preparación de un 5 medicamento destinado a prevenir y/o a tratar enfermedades que afectan al sistema nervioso central, tales como

enfermedades neurodegenerativas.

5. Utilización según la reivindicación 4, tal que las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan de entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral

amiotrófica o la trisomía 21, las encefalopatías espongiformes, tal como la enfermedad de Kreutzfeld-Jacob.

6. Utilización de un compuesto tal como se define según la reivindicación 1 o 2, para la preparación de un medicamento destinado a quelar los iones metálicos y/o a disolver los agregados amiloides.

7. Utilización según la reivindicación 6, tal que dichos metales se seleccionan de entre el cobre y/o el hierro.

8. Procedimiento de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende la etapa de acoplamiento de los compuestos de fórmula (VVII) y (VVII'):

R3 R4

R'

Hal'

en las que Hal y Hal' son unos átomos de halógeno en presencia de un grupo de fórmula -RNH2 eventualmente seguido de derivatización(es) del producto de fórmula (I) obtenido para obtener el producto de fórmula (I) deseado y/o de la etapa de aislamiento del producto final obtenido.