NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZOLES, SU PREPARACION Y SU UTILIZACION COMO MEDICAMENTO.

Compuesto de fórmula general (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2007/000706.

Solicitante: IPSEN PHARMA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 65 QUAI GEORGES GORSE,92100 BOULOGNE-BILLANCOURT.

Inventor/es: BIGG, DENNIS, LIBERATORE, ANNE-MARIE, PREVOST, GREGOIRE, PONS, DOMINIQUE.

Fecha de Publicación: 26 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 23 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D233/64 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.

Clasificación PCT:

A61K31/4164 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Diazoles.
A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
C07D233/54 C07D 233/00 […] › que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de imidazoles, su preparación y su utilización como medicamento.

La presente solicitud tiene por objeto nuevos derivados de imidazoles. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a su utilización para la preparación de un medicamento.

Los derivados de imidazoles según la presente invención presentan una actividad anti-tumoral y en particular una actividad inhibidora de la polimerización de la tubulina.

Diana de varios medicamentos anticancerosos, la tubulina es una proteína de pequeño tamaño que, cuando se polimeriza, proporciona los microtúbulos del huso acromático que permiten la división celular durante la mitosis. Los alcaloides de vinca inhiben su polimerización, mientras que el paclitaxel y el docetaxel la estabilizan exageradamente. En los dos casos, la mitosis no puede desarrollarse normalmente, lo que obstaculiza la proliferación celular.

Debido a su actividad anti-tumoral, los compuestos según la invención pueden utilizarse para el tratamiento de tumores o de cánceres que comprenden los cánceres de esófago, de estómago, de los intestinos, del recto, de la cavidad oral, de la faringe, de la laringe, de pulmón, de colon, de mama, del cuello uterino, del cuerpo endometrio, de los ovarios, de la próstata, de los testículos, de la vejiga, de los riñones, del hígado, del páncreas, de huesos, de los tejidos conjuntivos, de la piel, de los ojos, del cerebro, los melanomas y los cánceres del sistema nervioso central, así como el cáncer de tiroides, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, los linfomas distintos de los de Hodgkin, los mielomas múltiples y otros. Por otra parte, estos compuestos podrían utilizarse igualmente para tratar determinadas infecciones virales tales como el síndrome inmunodeficitario adquirido, la hepatitis C así como las enfermedades auto-inmunes y determinadas enfermedades degenerativas.

Los compuestos según la invención pueden utilizarse igualmente para tratar enfermedades como la gota, las enfermedades reumáticas como por ejemplo la fiebre Mediterránea familiar y todas las demás enfermedades inflamatorias (Ben-Chetrit E.; Bergmann S.; Sood R.; Rheumatology 2005; 1-9).

La invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de fórmula general (I)

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:

Z' representa el átomo de hidrógeno o el radical halo;

Z representa un radical de fórmula -NH-X-NR₁R₂;

R₁ y R₂ representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C₁-C₆), fenilo sustituido opcionalmente con un radical alquilo(C₁-C₆), o bencilo sustituido opcionalmente en el ciclo con un radical alquilo(C₁-C₆);

X representa -SO₂- o

Y representa S, O, CH-R o N-R;

R representa -CN o -NO₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

La invención abarca muy evidentemente todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente.

En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo (halógeno) representa el radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro, o bromo. La expresión alquilo(C₁-C₆) representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetil-propilo, hexilo, isohexilo ó 1,2,2-trimetil-propilo.

Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque R₁ y R₂ representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C₁-C₆). De manera muy preferente, R₁ representa el átomo de hidrógeno y R₂ el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C₁-C₆).

Preferentemente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque X representa -C(Y)- e Y representa S, O, CH-R o N-R. De manera muy preferente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque X representa -C(Y)- e Y representa S, O o N-R. De manera muy preferente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque X representa -C(Y)- e Y representa S o N-R y R representa -CN.

Preferentemente igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque X representa -SO₂.

Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque Z está en posición para.

Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque Z' está en posición meta.

Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y caracterizado porque Z' representa el radical halo y preferentemente flúor.

La invención tiene igualmente por objeto los compuestos tales como se ilustran en la parte experimental y caracterizados porque responden a una de las fórmulas siguientes:

- N-(4-metilfenil)-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;

- trifluoroacetato de N-butil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;

- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;

- N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;

- N-etil-N'-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;

- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;

- N-isopropil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;

- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N'-fenilurea;

- N-(4-metilbencil)-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;

- trifluoroacetato de N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;

- hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)sulfamida;

- N''-ciano-N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)guanidina;

- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N''-nitroguanidina;

y más particularmente a una de las fórmulas siguientes:

- N-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)urea;

- N-etil-N'-(4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;

- N-etil-N'-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;

- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)tiourea;

- hidrocloruro de N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)sulfamida;

- N''-ciano-N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)guanidina;

- N-(2-fluoro-4-{4-[2-(fenoximetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}fenil)-N''-nitroguanidina.

Según las definiciones de los grupos variables Z y Z', los compuestos según la invención pueden prepararse según los diferentes procedimientos A a E descritos a continuación.

Como se describe en el esquema A a continuación, los compuestos de fórmula general (I) en la que R₂ representa el átomo de hidrógeno y R₁ representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C₁-C₆), fenilo sustituido opcionalmente o bencilo sustituido opcionalmente, X representa el radical -C(Y)- e Y un átomo de oxígeno o de azufre, pueden obtenerse a partir de compuestos isocianatos o isotiocianatos comerciales de fórmula general (II) según los métodos de síntesis orgánica clásicos conocidos por el experto en la técnica.

Esquema A

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula general (I)

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:

Z' representa el átomo de hidrógeno o el radical halo;

Z representa un radical de fórmula -NH-X-NR₁R₂;

R₁ y R₂ representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, un radical alquilo(C₁-C₆); fenilo sustituido opcionalmente con un radical alquilo(C₁-C₆), o bencilo sustituido opcionalmente sobre el ciclo con un radical alquilo(C₁-C₆);

X representa -SO₂- o

Y representa S, O, CH-R o N-R;

R representa -CN o -NO₂; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R₁ y R₂ representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C₁-C₆).

3. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R₁ representa el átomo de hidrógeno y R₂ el átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C₁-C₆).

4. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X representa -C(Y)- e Y representa S, O, CH-R o N-R.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X representa -C(Y)- e Y representa S, O o N-R.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X representa -C(Y)- e Y representa S o N-R y R representa -CN.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X representa -SO₂.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z está en posición para.

9. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z' está en posición meta.

10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque Z' representa el radical halo y preferentemente flúor.

11. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque responde a una de las fórmulas siguientes: