NUEVOS DERIVADOS DE PIRIDINA Y PIRIMIDINA.

Compuestos de fórmula (I)

Nuevos derivados de piridina y pirimidina.

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina y piridina, su elaboración y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

en donde

R¹ y R² son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;

y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

El enzima dipeptidilo peptidasa IV (EC.3.4.14.5. abreviado seguidamente como DPP-IV) está implicado en la regulación de las actividades de varias hormonas. En particular DPP-IV es degradado eficiente y rápidamente por péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1), que es uno de los más potentes estimuladores de la producción y secreción de insulina. Inhibir DPP-IV potenciaría el efecto de GLP-1 endógeno, y conduciría a concentraciones de insulina en plasma superiores. En pacientes que padecen disminución de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, concentraciones de insulina en plasma altas podrían moderar el peligro de hiperglicemia y consecuentemente reducir el riesgo de daño tisular. Consecuentemente, los inhibidores de DPP-IV han sido sugeridos como candidatos de fármacos para el tratamiento de la disminución de tolerancia a glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (por ejemplo Vilhauer, WO98/19998). Otros estados relacionados del campo se pueden encontrar en WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241, US6011155 y WO 01/64679.

Nosotros hemos encontrado nuevos inhibidores de DPP-IV que disminuyen eficientemente los niveles de glucosa en plasma. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, además de otras condiciones en donde la amplificación de la acción de un péptido normalmente inactivado por DPP-IV aporta un beneficio terapéutico. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención pueden también ser usados en el tratamiento y/o prevención de la obesidad de la enfermedad de Bowl, colitis ulcerosas, enfermedad de Crohn y/o síndrome metabólico. Aún más, los compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión. Inesperadamente, los compuestos de la presente invención exhiben mejores propiedades terapéuticas y farmacológicas en comparación con otros inhibidores DPP IV conocidos en el campo, tales como por ejemplo, en el contexto de farmacocinética y biodisponibilidad.

A menos que sea indicado de otra manera, las siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el sentido y alcance de varios términos usados par describir esta invención.

En esta especificación el término "inferior" es usado para indicar un grupo consistente de 1 a 6, preferiblemente de uno a cuatro átomo(s) de carbono.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, con flúor, bromo y cloro siendo preferidos. El halógeno más preferido es cloro.

El término "alquilo", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciseis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilobutilo y similares. Los residuos alquilo inferior preferidos son metilo y etilo, con metilo siendo especialmente preferido.

El término "perfluoro-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoro alquilo inferior preferidos están trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluoropropilo, con trifluorometilo siendo especialmente preferido.

El término "alcoxilo" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo. El término "alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo, con metoxilo siendo especialmente preferido.

El término "tioalquilo inferior" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior tal como se define anteriormente.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, con ciclopropilo siendo preferido.

El término "heterociclilo" se refiere a un radical tricíclico de 13 miembros o uno bicíclico de 9 miembros y monocíclico de 5 a 7 miembros monovalente aromático, insaturado o saturado teniendo al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno, o una combinación de los mismos. Ejemplos de residuos heterociclilo son piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, y morfolino. Dichos residuos heterociclilo pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente, por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxilo inferior, preferiblemente por alquilo inferior o alcoxilo inferior.

El término "arilo" se refiere a un radical mono- o policarbocíclico monovalente aromático, tal como fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior, preferiblemente por alquilo inferior, alcoxilo inferior y halógeno.

El término "ariloxilo alquilo inferior" se refiere a un residuo arilo como se define anteriormente unido a un grupo alquileno inferior vía un radical oxilo, esto es aril-O-R, en donde R es alquileno inferior.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de compuestos de fórmula (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, hidrocloruros, hidrobromuros y sales del ácido metanosulfónico, con hidrocloruros siendo los preferidos.

En otra realización de la presente invención, R¹ es alquilo inferior, con metilo e isopropilo siendo preferidos. En una realización preferida,...

1. Compuestos de fórmula (I)

en donde

R¹ y R² son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;

y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables en donde el término "inferior" se utiliza para designar un grupo que comprende de uno a seis átomos de carbono.

2. Compuestos de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1, en donde R¹ es hidrógeno.

3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde R² es hidrógeno.

4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es N.

5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R³ es heterociclilo seleccionado a partir de piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, y morfolino, cuyo heterociclilo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxilo inferior.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, donde R³ es tienilo no sustituido o benzo[1,3]dioxolilo no sustituido.

7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R³ es fenilo, opcionalmente orto-, meta- o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, amino o perfluoro-alquilo inferior.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R³ es 2,4-dicloro- fenilo.

9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R⁴ es fenilo, opcionalmente orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, por halógeno, amino, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o alcoxilo inferior.

10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, donde R⁴ es alcoxilo inferior.

11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en donde R⁴ es tioalquilo inferior.

12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R⁴ es un residuo heterocíclico seleccionado de piridilo, tienilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyos residuos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente, por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxilo inferior.

13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde X es N, R¹ y R² es hidrógeno, R³ es 2,4-dicloro-fenilo, y R⁴ es metoxilo, tiometilo, un residuo heterocíclico seleccionado a partir de pirrolidinilo y azepanilo, o un residuo fenilo que puede estar opcionalmente orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, por fluoro, metilo o metoxilo.

14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde X es N o C-R⁵, R¹ es hidrógeno o alquilo inferior, R² es hidrógeno o alquilo inferior, R³ es tienilo sustituido, benzo[1,3]dioxolilo no sustituido, o fenilo que puede estar orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno o perfluoro-alquilo inferior, R⁴ es alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, C_3-6-cicloalquilo, heterociclilo seleccionado de piridilo, tienilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, pirrolidinilo, azepanilo y morfolino, cuyos residuos heterocíclicos pueden estar mono- o di-sustituidos, independientemente, por alquilo inferior o alcoxilo inferior, un residuo naftilo que puede estar mono-sustituido por un alcoxilo inferior, un residuo fenilo que puede estar orto-, meta- y/o para-sustituido, independientemente, por halógeno, amino, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior o alcoxilo inferior, o fenoxi alquilo inferior, donde esta porción está sustituida por halógeno, y R⁵ es hidrógeno o alquilo inferior.

15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, seleccionado del grupo consistente en:

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-fenil-6-p-tolil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-fenil-6-o-tolil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-difluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-Dimetil-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-6-ilo)- pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(1H-indol-2-ilo)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,

2-(4-Amino-3-metoxi-fenil)-5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-azepan-1-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-(4-cloro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-ciclopropil-6-fenil-pirimidin-4-ilamina5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-p-tolil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-trifluorometilo-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-morfolino-4-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-(3-cloro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-naftalen-1-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(3,5-difluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(4-etilo-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropilo-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-benzo[b]tiofen-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(6-metoxi-naftalen-2-ilo)-pirimidin-4- ilamina,

5-Aminometil-2-fenil-6-m-tolil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-fenil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-o-tolil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenoximetil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2-bromo-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-dibenzofuran-2-il-6-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-(1H-indol-2-ilo)-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-ciclopropilo-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-fenil-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-benzofuran-2-il-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-fenil-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2,6-difenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-2-fenil-6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-(3-metoxi-fenil)-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

6-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metilaminometil-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-fenil-piridin-2-ilamina,

3-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-6-fenil-piridin-2-ilamina,

[5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-metil-amina,

5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina,

5-Aminometil-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fenil-pirimidin-4-ilamina,

[5-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-il-pirimidin-4-il]-isopropil-amina,

(5-Aminometil-2,6-difenil-pirimidin-4-il)-metil-amina,

3-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-5-metil-6-fenil-piridin-2-ilamina,

3-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-piridin-2-ilamina,

3-Aminometil-4,6-bis-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilamina, y

3-Aminometil-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-fenil-piridin-2-ilamina,

y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas

16. Un proceso para la elaboración de compuestos de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, cuyo proceso comprende:

(a) reducción de un nitrilo de fórmula: o

en donde R¹, R³ y R⁴ son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15;

a una amina de fórmula

en donde R¹, R³ y R⁴ son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,

(b) reducción de un nitrilo de fórmula:

en donde R¹, R³, R⁴, y R⁵ son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15;

a una amina de fórmula Ic

en donde R¹, R³, R⁴, y R⁵ son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; o

(c) alquilando una amina de fórmula Ia

en donde R¹, R³ y R⁴ son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

Para dar un compuesto de fórmula Ib

en donde R¹, R², R³ y R⁴ son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15

(d) alquilando una amina de fórmula Ic

en donde R¹, R³, R⁴ y R⁵ son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15;

para dar un compuesto de fórmula Id

en donde R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 cuando se elaboran por un proceso de acuerdo con la reivindicación 16.

18. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como una sustancia activa terapéuticamente.

20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades es que están asociadas con DPP IV.

21. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV.

22. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipertensión, enfermedad en donde un agente diurético puede ser beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.