Nuevos derivados de benzimidazol.

Los compuestos de fórmula (I)

en los que

R1 es hidrógeno o halógeno;



R2 es hidrógeno o halógeno;

R3 es hidrógeno o halógeno;

R4 es hidroxi o alcoxi;

R5 es hidrógeno o alquilo;

R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi,carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxicicloalcoxi o tetrazolilo, y en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo estánademás opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entrehalógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y ciano;

y las sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/062936.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: GRETHER, UWE, RICHTER, HANS, TAYLOR, SVEN, BLEICHER, KONRAD, KUHN, BERND, PLANCHER,JEAN-MARC, MARTIN,RAINER E, BENSON,Gregory Martin, FENG,SONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • C07D235/18 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con radicales arilo unidos directamente en posición 2.

PDF original: ES-2444791_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de benzimidazol

La presente invención está relacionada con nuevos derivados de benzimidazol, su fabricación y su utilización como medicamentos. En particular, la invención está relacionada con los compuestos de fórmula (I)

en la que R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidroxi o alcoxi;

R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en la que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxicicloalcoxi o tetrazolilo, y en la que el ciclohexilo, fenilo y piridilo están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y ciano;

y las sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico de los mismos.

El receptor farnesoide-X (FXR) es un factor de transcripción miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. El FXR se identificó originalmente como un receptor activado por el farnesol, y

subsiguientes estudios revelaron un papel principal del FXR como un receptor de ácidos biliares [Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. y Shan,

B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 1999, 284, 1362-1365]. FXR se expresa en el hígado, intestino, riñón y la glándula adrenal. Se han clonado en humanos cuatro isoformas de corte y empalme.

Entre los principales ácidos biliares, el ácido quenodesoxicólico es el agonista más potente de FXR. La unión de ácidos biliares o ligandos sintéticos al FXR induce la expresión transcripcional del heterodímero pareja de unión pequeño (SHP, del inglés small heterodimer partner) , un miembro atípico de la familia de receptores nucleares que se une a varios receptores hormonales nucleares distintos, incluyendo el LRH-1 y LXR alfa, y que bloquea sus funciones transcripcionales [Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. y

Mangelsdorf, D. J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 2000, 6, 507-515]. CYP7A1 y CYP8B son enzimas involucrados en la síntesis de ácidos biliares hepáticos. FXR reprime su expresión mediante la activación de la vía de SHP. FXR induce directamente la expresión de transportadores exportadores de ácido biliar de la familia ABC en los hepatocitos, lo que incluye la bomba de exportación de sales biliares (ABCB11) y la proteína asociada a resistencia a multifármaco 2 (ABCC2) [Kast, H.

R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. y Edwards, P. A. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. y Suchy, F. J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol.

Chem. 2001, 276, 28857-28865]. Los ratones con FXR delecionado muestran un desajuste de la resistencia a la hepatotoxicidad inducida por los ácidos biliares y se ha demostrado que los agonistas sintéticos de FXR son hepatoprotectores en modelos animales de colestasis [Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. y Jones, S. A. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 2003,

112, 1678-1687; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. y Gonzalez, F. J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile ácido and lipid homeostasis. Cell 2000, 102, 731-744]. Estos datos muestran que FXR protege los hepatocitos de la toxicidad de los ácidos biliares al suprimir tanto la síntesis celular como la importación de ácidos biliares y estimulando su excreción biliar.

El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un regulador esencial de la homeostasis del colesterol sérico. Tras la biosíntesis de colesterol en el hígado, los ácidos biliares se secretan con la bilis en el lumen del intestino delgado para colaborar en la digestión y absorción de las grasas y vitaminas solubles en grasa. La proporción de los diferentes ácidos biliares determina su capacidad de solubilizar el colesterol. La activación de FXR reduce el tamaño y cambia la composición del conjunto de ácidos biliares, disminuyendo la solubilización intestinal del colesterol, y bloqueando de forma efectiva su absorción. Sería esperable que la absorción reducida resultara en niveles inferiores de colesterol en plasma. Además, los inhibidores directos de la absorción de colesterol como el ezetimibe disminuyen el colesterol en plasma, proporcionando algunas evidencias para apoyar esta hipótesis. Sin embargo el ezetimibe posee una eficacia limitada que parece debida a una respuesta de regulación positiva de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar la depleción de colesterol. Datos recientes muestran que el FXR se opone a este efecto en parte reprimiendo directamente la expresión de la reductasa de HMGCoA mediante una via que involucra a SHP y LRH1 [Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. y Osborne, T. F. Regulation of 3-hidroxi-3-metylglutar y l coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of colesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. 2006, 281, 807-812]. El FXR también disminuye la síntesis hepática de triglicéridos mediante la represión de la expresión de SREBP1-c mediante una vía alternativa que involucra a SHP y LXR alfa. Así, los compuestos que activan el FXR pueden mostrar una eficacia terapéutica superior sobre la reducción del colesterol y los triglicéridos en plasma que las terapias actuales.

La mayoría de pacientes con enfermedad arterial coronaria poseen unos niveles elevados de LDL aterogénico en plasma. Los inhibidores de la reductasa de HMGCoA (estatinas) son efectivos en la normalización de los niveles de LDL-C pero reducen el riesgo de episodios cardiovasculares como la apoplejía y el infarto de miocardio sólo en alrededor del 30%. Son necesarias terapias adicionales que se centren en la reducción adicional del LDL aterogénico así como en otros factores de riesgo lipídicos como los niveles elevados de triglicéridos en plasma y los niveles reducidos de HDL-C.

Una elevada proporción de pacientes diabéticos de tipo 2 en Estados Unidos muestran concentraciones anormales de lipoproteínas plasmáticas. La prevalencia de una colesterol total > 240 mg/dl es del 37% en hombres diabéticos y del 44% en mujeres diabéticas, y la prevalencia de un LDL-C > 160 mg/dl es del 31% y del 44%, respectivamente en estas poblaciones. La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre se reduce a causa del trastorno parcial de la respuesta a la insulina. La diabetes de tipo II (DT2) , también denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) , constituye un 80-90% de todos los casos de diabetes en los países desarrollados. En la DT2, los islotes de Langerhans pancreáticos producen insulina pero los tejidos diana primarios (músculo, hígado y tejido adiposo) desarrollan una profunda resistencia a sus efectos. El cuerpo lo compensa produciendo más insulina, que finalmente acaba resultando en el fallo de la capacidad de producir insulina del páncreas. Así, la DT2 es un síndrome metabólico cardiovascular asociado con múltiples comorbilidades, lo que incluye la dislipidemia y la resistencia a la insulina, así como la hipertensión, disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.

La primera línea de tratamiento para la dislipidemia y la diabetes es una dieta baja en glucosa y baja en grasa, el ejercicio y la pérdida de peso. El cumplimiento puede ser moderado y el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas que se desarrollan se hace necesario, por ejemplo, con agentes moduladores de los lípidos como las estatinas, fibratos, fármacos hipoglucemiantes como las sulfonilureas y la metformina, o sensibilizadores a la insulina de tipo tiazolidindiona (TZD) de los agonistas PPAR gamma. Estudios recientes proporcionan evidencias de que los moduladores de FXR pueden haber mejorado el potencial terapéutico al proporcionar una normalización superior tanto de los niveles de LDL-C... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Los compuestos de fórmula (I)

en los que R1 es hidrógeno o halógeno;

R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidroxi o alcoxi; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi,

carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxicicloalcoxi o tetrazolilo, y en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y ciano;

y las sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico de los mismos.

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R6 es de fórmula (II)

o de fórmula (III)

en los que A es nitrógeno o CR7; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano;

y en los que R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi carboxicicloalcoxi y tetrazolilo, y el otro es 5 hidrógeno.

3. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en los que R6 es de fórmula (II)

o de fórmula (III)

A es CR7; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; R10 es hidrógeno o halógeno;

R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi y carboxicicloalcoxi, y el otro es hidrógeno.

4. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R6 es de fórmula (II)

o de fórmula (III)

A es CR7; R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, triflorometoxi o ciano; R10 es hidrógeno o flúor; R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi y carboxiciclopropoxi, y el otro es hidrógeno.

5. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R4 es hidroxi o metoxi.

6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R3 es hidrógeno o flúor.

7. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R1 es flúor.

8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R2 es flúor.

9. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R5 es hidrógeno.

10. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi, carboxiciclopropoxi o tetrazolilo, y en los que fenilo y piridilo están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, cloro, metilo, trifluorometoxi, ciano y trifluorometilo.

11. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que R6 es carboxiciclohexilo, carboximetilciclohexilo, carboxifenilo, fenilo sustituido con carboxi y flúor, fenilo sustituido con carboxi y metilo, fenilo sustituido con carboxi y cloro, carboxipiridilo, fenilo sustituido con carboxi y trifluorometoxi, fenilo sustituido con carboxi, ciano y flúor, carboxietoxifenilo, fenilo sustituido con carboxi y ciano, fenilo sustituido con carboxi y trifluorometilo, carboxiciclopropoxifenilo o fenilo sustituido con carboxietilo y flúor.

12. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 se seleccionan de entre ácido 4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 3-cloro-4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 6-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{ (R) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{ (S) -2-ciclohexil-2-[5, 6-difluoro-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido (trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexilo) acético;

ácido trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexanocarboxílico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -benzoico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -3-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) benzoico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -3-metilbenzoico; ácido 3- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -benzoico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -benzoico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -3-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) benzoico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -3-metilbenzoico; ácido 3- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -benzoico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -3trifluorometoxi-benzoico; ácido 3-ciano-4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -5fluoro-benzoico; ácido 2-[4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -fenoxi]propiónico; ácido 6- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -nicotínico; ácido 3-ciano-4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) benzoico; ácido 4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -3trifluorometil-benzoico; ácido 1-[4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -fenoxi]ciclo-propanocarboxílico; ácido 3-[4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) -3fluorofenil]-propiónico; ácido trans-[4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-[ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino) ciclohexilo]-acético; y ácido [4- (2-ciclohexil-2-{5, 6-difluoro-2-

 

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