Nuevos derivados de bencimidazol y su empleo como agonsitas del FXR.
Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**
en la que
R1 es cicloalquilo,
alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquiloinferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior,
dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidoscon independencia entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferiory fluor-alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es cicloalquilo, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilalquiloinferiordichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidoscon independencia entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior,fluor-alcoxi inferior y alcoxi inferior-carbonilo;
R4 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo,
dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidoscon independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, dioxo-alquilenoinferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, fluoralquiloinferior o fluor-alcoxi inferior;
R7, R8, R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquiloinferior o fluor-alcoxi inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde "inferior" se refiere a un grupo de uno a siete átomosde carbono.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/065012.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: GRETHER, UWE, RICHTER, HANS, TAYLOR, SVEN, BLEICHER, KONRAD, PLANCHER,JEAN-MARC, MARTIN,RAINER E, YANG,Minmin, BENSON,Gregory Martin.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- C07D235/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2403592_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevos derivados de bencimidazol y su empleo como agonsitas del FXR
La invención se refiere a nuevos derivados de la fórmula (I)
R1 R2
N O R10
R3 R9
N C (R5R6) R4 R8
N
R7 (I) en la que
R1 es cicloalquilo, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior; 15 R3 es cicloalquilo, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilalquilo inferior
dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior y alcoxi inferior-carbonilo;
R4 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, dioxo-alquileno inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, fluor25 alquilo inferior o fluor-alcoxi inferior; R7, R8, R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior o fluor-alcoxi inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de las preparaciones farmacéuticas.
El receptor X de farnesoide (FXR) es un miembro del supergrupo de receptores de hormonas nucleares dentro de los factores de transcripción. Se ha identificado originalmente al FXR como receptor activado por el farnesol, pero los estudios posteriores han puesto de manifiesto que el FXR tiene un rol principal como receptor de ácidos biliares [Makishima, M., Okamoto, A.Y., Repa, J.J., Tu, H., Learned, R.M., Luk, A., Hull, M.V., Lustig, K.D., Mangelsdorf, D.J. y Shan, B.: “Identification of a nuclear receptor for bile acids”, Science 284, 1362-1365, 1999]. El FXR se expresa en el hígado, el intestino, los riñones y las glándulas suprarrenales. En humanos se han clonado cuatro isoformas de empalme.
Entre los ácidos biliares importantes, el ácido quenodesoxicólico es el agonista más potente del FXR. La fijación de ácidos biliares o de ligandos sintéticos sobre el FXR induce la expresión transcripcional de pequeños reactivos heterodímeros (SHP) , un miembro atípico del grupo de receptores nucleares que se fija sobre otros varios receptores de hormona nuclear, incluidos el LRH-1 y el LXR-alfa y bloquea sus funciones transcripcionales [Lu, T.T., Makishima, M., Repa, J.J.,
Schoonjans, K., Kerr, T.A., Auwerx, J. y Mangelsdorf, D.J. en: “Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors”, Mol. Cell 6, 507-515, 2000]. La CYP7A1 y la CYP8B son enzimas que intervienen en la síntesis de ácidos biliares en el hígado. El FXR reprime su expresión mediante la activación del mecanismo SHP. El FXR induce directamente la expresión de los transportadores que exportan ácidos biliares al grupo ABC de los hepatocitos, incluida la bomba de exportación de sales biliares (ABCB11) y la proteína 2 asociada a la resistencia a multifármacos 50 (ABCC2) [Kast, H.R., Goodwin, B., Tarr, P.T., Jones, S.A., Anisfeld, A.M., Stoltz, C.M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson,
T.M. y Edwards, P.A. en: Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor, J. Biol. Chem. 277, 2908-2915, 2002; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D.J. y Suchy, F.J. en: Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor, J. Biol. Chem. 276, 28857-65, 2001]. Los ratones “knockout” de FXR tienen un desequilibrio en la resistencia a la hepatotoxicidad inducida por ácidos biliares y se ha constatado que los agonistas sintéticos del FXR son hepatoprotectores en modelos animales de colestasis [Liu, Y., Binz, J., Numerick, M.J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K.I., Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin,
B. y Jones, S.A. en: Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis, J. Clin. Invest. 112, 1678-1687, 2003; Sinal, C.J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J.M., Lambert, G. y Gonzalez,
F.J. en: Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis, Cell 102, 731-744, 2000]. Estos datos ponen de manifiesto que el FXR protege a los hepatocitos de la toxicidad de los ácidos biliares suprimiendo tanto la síntesis celular como la estimulación de su excreción biliar.
El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un importante regulador de la homeostasis del colesterol en el suero. Después de la biosíntesis del colesterol en el hígado, se segregan los ácidos biliares con la bilis en el lúmen del intestino delgado para ayudar en la digestión y en la absorción de las grasas y de las vitaminas solubles en grasas. La proporción entre los diferentes ácidos biliares determina el carácter hidrófilo del conjunto de ácidos biliares y su capacidad para solubilizar al colesterol. La activación del FXR aumenta el carácter hidrófilo del conjunto, disminuyendo la solubilización intestinal del colesterol y bloqueando eficazmente su absorción. Cabría esperar que la disminución de la absorción se tradujera en una disminución de los niveles de colesterol en el plasma. Es cierto que los inhibidores directos de la absorción del colesterol, como la ezetimiba, disminuyen el colesterol en el plasma, proporcionando una cierta evidencia que apoya esta hipótesis. Sin embargo, la ezetimiba tiene una eficacia limitada que se pone de manifiesto por la regulación realimentada al alza de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar el agotamiento o disminución del colesterol. Los datos recientes ponen de manifiesto que el FXR tiene un efecto que se opone en parte por represión directa de la expresión de la HMGCoA reductasa mediante un mecanismo que implica el SHP y el LRH1 [Datta, S., Wang, L., Moore, D.D. y Osborne, T.F. en: Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutar y l coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake, J. Biol. Chem. 281, 807-812, 2006]. El FXR disminuye además la síntesis hepática de triglicéridos reprimiendo la expresión de SREBP1-c con un mecanismo alternativa que implica al SHP y LXR-alfa. Por lo tanto, los compuestos que modulan la actividad del FXR pueden desplegar una eficacia terapéutica superior sobre la disminución del colesterol y los triglicéridos en el plasma a la que tienen las terapias convencionales.
La mayoría de pacientes que sufren la enfermedad de la arteria coronaria tienen niveles altos de LDL aterogénico en el plasma. Los inhibidores de la HMGCoA-reductasa (estatinas) son eficaces para normalizar los niveles de LDL-C, pero solamente reducen el riesgo de episodios cardiovasculares, como son la apoplejía y el infarto de miocardio, en un 30 %. Se necesitan terapias adicionales que se centren en disminuir el LDL aterogénico así como otros factores de riesgo de lípidos, por ejemplo los niveles altos de triglicéridos en plasma y los niveles bajos de HDL-C.
Una proporción elevada de pacientes de diabetes de tipo 2 en Estados Unidos tienen concentraciones anormales de lipoproteínas en el plasma. El predominio de colesterol total >240 mg/dl es del 37 % en los hombres diabéticos y del 44 % en las mujeres diabéticas y el predominio del LDL-C > 160 mg/ml son del 31 % y del 44 %, respectivamente, en estas poblaciones. La diabetes es una enfermedad, en la que disminuye la capacidad del paciente por controlar los niveles de glucosa en la sangre, debido... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula (I)
R1 R2
N O R10
R3 R9
N C (R5R6) R4 R8
N
R7 (I) en la que 5 R1 es cicloalquilo, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior 10 y fluor-alcoxi inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es cicloalquilo, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilalquilo inferior dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidos 15 con independencia entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior y alcoxi inferior-carbonilo; R4 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, dioxo-alquileno 20 inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior; R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, fluoralquilo inferior o fluor-alcoxi inferior; R7, R8, R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior o fluor-alcoxi inferior; 25 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde “inferior” se refiere a un grupo de uno a siete átomos de carbono.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R3 es cicloalquilo, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 - 4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en los que R1 es cicloalquilo o arilo, dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi. 35
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R1 es ciclopentilo, ciclohexilo o 4-hidroxifenilo.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en los que R2 es hidrógeno. 40
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R3 es cicloalquilo.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R3 es ciclohexilo, etoxi-fenilo, cloro-fenilo,
benzodioxolilo, cloro-benzodioxolilo, tetrahidro-tiopiranilo, tetrahidro-tiopiranil-metilo, dioxo-hexahidro-tiopiranilo, dioxo45 hexahidro-tiopiranil-metilo, clorofenilo o etoxi-carboxi-ciclopropilo.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R4 es arilo o piridinilo, dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi y dioxo-alquileno inferior.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en los que R4 es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por 1 - 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alcoxi inferior y dioxoalquileno inferior.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en los que R4 es 3-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2, 4difluor-fenilo, fenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo o 3, 5-difluor-fenilo.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, en los que R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior o alquilo inferior.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en los que R5 es hidrógeno o alcoxi inferior.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, en los que R5 es hidrógeno o metoxi.
14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en los que R6 es hidrógeno o alquilo inferior.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, en los que R6 es hidrógeno.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, en los que R7, R8, R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno.
17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, en los que R7 es hidrógeno.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17, en los que R8 es flúor.
19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18, en los que R9 es hidrógeno o flúor.
20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, en los que R10 es hidrógeno.
21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20, elegidos entre el grupo formado por:
2. [2- (3-cloro-bencil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (4-isopropil-bencil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (4-etoxi-bencil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (3-metoxi-bencil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (3, 4-dimetoxi-bencil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (2-hidroxi-bencil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (2, 4-difluor-bencil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-{2-[ (4-cloro-fenil) -hidroxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[ (R) - (4-cloro-fenil) -hidroxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -hidroxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (+) -2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -hidroxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -hidroxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-{2-[ (R) - (3-cloro-fenil) -hidroxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[ (S) - (3-cloro-fenil) -hidroxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[ (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -hidroxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[ (2, 3-dicloro-fenil) -hidroxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (hidroxi-piridin-2-il-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (hidroxi-piridin-3-il-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[1- (3, 4-dicloro-fenil) -1-hidroxi-etil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (1-hidroxi-1-piridin-2-il-etil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (-) -2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (+) -2-ciclohexil-N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (-) - (S) -2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (-) - (R) -2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (-) - (S) -2-ciclohexil-N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (+) - (R) -2-ciclohexil-N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2- (benzo[1, 3]dioxol-5-il-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, (-) -2-[2- (benzo[1, 3]dioxol-5-il-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, (+) -2-[2- (benzo[1, 3]dioxol-5-il-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{5, 6-difluor-2-[ (2-fluor-5-metoxi-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{5, 6-difluor-2-[ (2-fluor-4-metoxi-fenil) -metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[ (3, 5-difluor-fenil) -metoxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[ (4-etoxi-2, 6-difluor-fenil) -metoxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[ (2, 6-difluor-fenil) -metoxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-{2-[ (2, 3-difluor-fenil) -metoxi-metil]-5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (2-hidroxi-1-fenil-etil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2- (3-cloro-bencil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5-fluor-2- (4-isopropil-bencil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (4-etoxi-bencil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5-fluor-2- (3-metoxi-bencil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (3, 4-dimetoxi-bencil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (2, 4-difluor-bencil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-{2-[ (4-cloro-fenil) -hidroxi-metil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2, N-diciclohexil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2- (2-bencil-6-cloro-5-fluor-benzoimidazol-1-il) -2, N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2- (hidroxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2- (2-bencil-benzoimidazol-1-il) -2, N-diciclohexil-acetamida, 2-ciclohexil-2-[5-fluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida, 2-ciclohexil-2-[5-fluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida, 2-ciclohexil-N-ciclopentil-2-[5-fluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-benzo[1, 3]dioxol-5-il-N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2- (3-cloro-fenil) -N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclohexil-2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-benzo[1, 3]dioxol-5-il-N-ciclohexil-2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclohexil-2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2- (3-cloro-fenil) -N-ciclohexil-2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-benzo[1, 3]dioxol-5-il-N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2- (3-cloro-fenil) -N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-benzo[1, 3]dioxol-5-il-2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2- (3-cloro-fenil) -2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2- (6-cloro-benzo[1, 3]dioxol-5-il) -2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (3-cloro-fenil) -N-ciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-benzo[1, 3]dioxol-5-il-2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-acetamida, 2- (6-cloro-benzo[1, 3]dioxol-5-il) -2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2- (3-cloro-fenil) -N-ciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2- (6-cloro-benzo[1, 3]dioxol-5-il) -2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (3-cloro-fenil) -N-ciclopentil-acetamida, 2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-benzo[1, 3]dioxol-5-il-2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-acetamida, 2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2-[6-cloro-2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2- (3-cloro-fenil) -N-ciclopentil-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -2, 2, 2-trifluor-1-metoxi-1-fenil-etil) -benzoimidazol-1-il]-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metoxi-1-fenil-etil) -benzoimidazol-1-il]-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-[2- (benzo[1, 3]dioxol-5-il-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-ciclohexil-2-[2- (ciclohexil-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-acetamida, N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metoxi-1-fenil-etil) -benzoimidazol-1-il]-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, 2-[2- (benzo[1, 3]dioxol-5-il-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2- (4-metoxi-fenil) -acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2-{ciclohexilcarbamoil-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-metil}-ciclopropanocarboxilato de etilo, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -propionamida, 2-{ciclohexilcarbamoil-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-metil}-ciclopropanocarboxilato de etilo, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (1, 1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il) -acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-2- (1, 1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il) -acetamida, N-ciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-3- (1, 1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il) -propionamida, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 21, elegidos entre el grupo formado por: 2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (3-metoxi-bencil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2, N-diciclohexil-2-[2- (2, 4-difluor-bencil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida,
2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- (metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (-) -2, N-diciclohexil-2-[5, 6-difluor-2- ( (R) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (-) - (S) -2-ciclohexil-N-ciclopentil-2-[5, 6-difluor-2- ( (S) -metoxi-fenil-metil) -benzoimidazol-1-il]-acetamida, (-) -2-[2- (benzo[1, 3]dioxol-5-il-metoxi-metil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2, N-diciclohexil-acetamida,
2, N-diciclohexil-2-{2-
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