Nuevos compuestos.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en donde R1 es tienilo o **Fórmula**

R2 es etilo o n-propilo;

R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o flúor; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, flúor, cloro o trifluorometilo; o una sal del mismo.

Nuevos compuestos La presente invención se refiere a compuestos no esteroides y a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y la preparación de dichas composiciones, a productos in5 termedios y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para tratamiento terapeutico, en particular para el tratamiento de la inflamación y/o de enfermedades alergicas.

Los receptores nucleares son una clase de proteinas relacionadas estructuralmente, involucradas en la regulación de la expresión genica. Los receptores de hormonas esteroides son un subconjunto de esta familia, cuyos ligandos naturales comprenden tipicamente esteroides end6genos, tales como el estradiol (el receptor de estrógeno) , la pro

gesterona (el receptor de progesterona) y el cortisol (el receptor de glucocorticoides) . Los ligandos sinteticos para estos receptores tienen un papel importante en la salud humana, en particular el uso de agonistas de glucocorticoides para tratar una amplia gama de enfermedades inflamatorias.

Los glucocorticoides ejercen sus acciones en el receptor de glucocorticoides (GR) a traves de al menos dos mecanismos intracelulares, la transactivación y la transrepresión (vease: Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002)

Pharmacal and Therapeutics 96:23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S; y Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246) . La transactivación implica la unión directa del receptor de glucocorticoides a distintos elementos de respuesta (GREs) de acido desoxirribonucleico (ADN) dentro de los promotores de genes, generalmente, pero no siempre, aumentando la transcripción del producto genico aguas abajo. Recientemente, se ha mostrado que el GR tambien puede regular la expresión genica a traves de una via adicional (transrepresión) en la que el GR no se une directamente al ADN. Este mecanismo implica la interacción del GR con otros factores de transcripción, en particular NFkB y AP1, lo que lleva a la inhibición de su actividad pro-transcripcional (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacal and Therapeutics 96:2343; y Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S) . Muchos de los genes implicados en la respuesta inflamatoria se activan a traves de la transcripción mediante las rutas de NFkB y de AP1 y, por lo tanto, la inhibición de esta ruta a traves de los glucocorticoides puede explicar su efecto antiinflamatorio (vease: Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436-441; Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Biaessays 18: 371-378) .

A pesar de la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, una cantidad de efectos secundarios estan asociados con incrementos patológicos en cortisol end6geno o el uso de glucocorticoides ex6genos, y en particular administrados de forma sistemica. Estos incluyen la disminución de la densidad mine

ral ósea (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J. y col. (2000) Lancet 355:1399-1403) , la ralentización del crecimiento (Allen, D.B. (2000) Allergy 55: supl 62, 15-18) , cardenales en la piel (Pauwels, R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A. y col. (1999) N Engl J Med 340:1948-1953) , desarrollo de cataratas (Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14) y la desregulación del metabolismo de los lipidos y la glucosa (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; y Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523) . Los efectos secundarios son suficientemente graves a menudo para limitar la dosis de glucocorticoides que se puede utilizar para tratar la patologia subyacente, lo que conduce a una eficacia reducida del tratamiento.

Actuales glucocorticoides conocidos han mostrado ser utiles en el tratamiento de la inflamación, el rechazo de tejidos, la autoinmunidad, enfermedades malignas, tales como leucemias y linfomas, sindrome de Cushing, fiebre reumatica, poliarteritis nudosa, poliarteritis granulomatosa, la inhibición de lineas de celulas mieloides, la proliferación inmune/apoptosis, la supresión y la regulación del eje HPA, la hipercortisolemia, la modulación del equilibrio de las citocinas Th1/Th2, la enfermedad renal crónica, el accidente cerebrovascular y la lesión de la medula espinal, la hipercalcemia, la hiperglucemia, la insuficiencia suprarrenal aguda, la insuficiencia suprarrenal primaria crónica, la insuficiencia suprarrenal secundaria, la hiperplasia suprarrenal congenita, el edema cerebral, la trombocitopenia y el sindrome de Little.

45 Los glucocorticoides son especialmente utiles en estados patológicos que implican una inflamación sistemica, tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistemico, la poliarteritis nudosa, la granulomatosis de Wegener, la arteritis de celulas gigantes, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la rinitis estacional, la rinitis alergica, la rinitis vasomotora, la urticaria, el edema angioneur6tico, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la tendinitis, la bursitis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la hepatitis crónica activa autoinmune, el tras

50 plante de órganos, la hepatitis y la cirrosis. Los glucocorticoides tambien se han utilizado como inmunoestimulantes y represores y como agentes parar restafar heridas y para la reparación de tejidos.

Los glucocorticoides tambien han encontrado uso en el tratamiento de enfermedades tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, penfigo vulgar, penfigoide ampollar, lupus eritematoso sistemico, dermatomiositis, herpes gesta

55 cional, fascitis eosinofilica, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nudoso, acne, hirsutismo, necr6lisis epidermica t6xica, eritema multiforme y linfoma cutaneo de linfocitos T.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) :

R2 es etilo o n-propilo; R3 es hidr6geno o metilo; R4 es hidr6geno o fluor; R5 y R6 son cada uno independientemente hidr6geno, metilo, fluor, cloro o trifluorometilo; y sus sales (en lo sucesivo "compuestos de la invención") .

Los compuestos de la invención pueden proporcionar agonismo del receptor de glucocorticoides.

Los compuestos de fórmula (I) contienen cada uno un centro quiral y hay dos estereois6meros posibles (enanti6meros) de cada compuesto de fórmula (I) . Ademas, al menos uno de los posibles enanti6meros de cada compuesto de fórmula (I) modula el receptor de glucocorticoides.

Los terminos Enanti6mero 1 y Enanti6mero 2 se utilizan en esta memoria para referirse a los enanti6meros de un compuesto de fórmula (I) , basandose en el orden de su elución utilizando la metodologia de cromatografia quiral descrita en esta memoria. Enanti6mero 1 se refiere al primer enanti6mero que eluye, y Enanti6mero 2 se refiere al segundo enanti6mero que eluye.

Los expertos en la tecnica apreciaran que, aunque el tiempo de retención absoluto en la cromatografia puede ser variable, el orden de elución sigue siendo el mismo cuando se emplean la misma columna y las mismas condiciones. Sin embargo, el uso de una columna de cromatografia y enfermedades diferentes puede alterar el orden de elución.

Ademas, los expertos en la tecnica apreciaran que al menos un is6mero (por ejemplo, un enanti6mero del racemato) tiene la actividad descrita. Los otros is6meros pueden tener una actividad similar, una actividad menor, no tener actividad o pueden tener alguna actividad antagonista en un ensayo funcional.

En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) es una mezcla de enanti6meros, tales como una mezcla racemica. Asi, en una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) es la mezcla racemica (el racemato) . En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) es un enanti6mero aislado. Asi, en una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) es el Enanti6mero 1. En una realización adicional de la invención, el compuesto de fórmula (I) es el Enanti6mero 2.

Los expertos en la tecnica apreciaran que la rotación del enlace aril-carbonilo se vuelve menos facil debido a la sustitución... [Seguir leyendo]

1º Un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es tienilo o R2 es etilo o n-propilo; R3 es hidr6geno o metilo; R4 es hidr6geno o fluor; R5 y R6 son cada uno independientemente hidr6geno, metilo, fluor, cloro o trifluorometilo; o una sal del mismo.

ºº Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es 3º Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R2 es etilo. 4 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es hidr6geno. 5º Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es fluor. 6º Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 es hidr6geno y R6 es metilo, fluor o cloro.

7º Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 y R6 son ambos fluor o ambos cloro. 8º Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: N-etil-2-metil-N-[3, 3, 3-trifluoro-2- ({[1- (4-fluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -2-hidroxipropil]benzamida Enanti6me

ro 1, que muestra un tiempo de retención de 6, 9 min sobre HPLC quiral analitica (columna de 25 x 0, 46 cm de Chi

ralpak AD, 40% de etanol en heptano que eluye a 1 ml/min) ; N-etil-2-fluoro-N-[3, 3, 3-trifluoro-2- ({[1- (4-fluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -2-hidroxipropil]benzamida Enanti6mero 1, que muestra un tiempo de retención de 8, 96 min sobre HPLC quiral analitica (columna de 25 x 0, 46 cm de Chiralpak AD, 50% de etanol en heptano con 0, 1% de acido trifluoroacetico que eluye a 1 ml/min) ;

2, 6-dicloro-N-etil-N-[3, 3, 3-trifluoro-2- ({[1- (4-fluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -2-hidroxipropil]benzamida Enan25 ti6mero 1, que muestra un tiempo de retención de 5, 4 min sobre HPLC quiral analitica (columna de 25 x 0, 46 cm de Chiralpak AD, 40% de etanol en heptano que eluye a 1 ml/min) ; o una sal de los mismos. 9º Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina humana o veterinaria.

10º Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alergicas. 11º Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.

1ºº Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de pacientes con enfermedades de la piel.

13º Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal farmaceutica5 mente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias y/o alergicas.

14º Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.

15º Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades de la piel.