NUEVOS COMPUESTOS.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**en donde • G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; • p es un número entero que varía de 0 a 5; 10 • R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o equivale a un grupo R5; • R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; • R3 es alquilo C1-4; • R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4; • R5 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en: isoxazolilo, CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/005767.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.

Inventor/es: MICHELI, FABRIZIO, HAMPRECHT,DIETER, ARISTA,LUCA, BONANOMI,GIORGIO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 13 de Junio de 2006.

Fecha Concesión Europea: 13 de Octubre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a procedimientos

para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en

terapia.

Se ha publicado recientemente una solicitud de patente con el documento WO

2005/080382 que describe los siguientes compuestos de fórmula (I) o una sal de los

mismos:

**(Ver fórmula)**

en donde

• G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, 10 benzotiazolilo, indazolilo;

• p es un número entero que varía de 0 a 5;

• R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4; o equivale a un grupo R5;

15 • R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

• R3 es alquilo C1-4;

• R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

• R5 es un resto seleccionado a partir del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

• y cuando R1 es cloro y p es 1, dicho grupo R1 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión con el resto de la molécula; y cuando R1 equivale a R5, p es 1.

Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que están dentro del alcance de la presente invención.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de afecciones en donde es beneficiosa la modulación del receptor D3.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

10 en donde

• G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;

• p es un número entero que varía de 0 a 5;

• R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste

15 en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o equivale a un grupo R5;

• R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

• R3 es alquilo C1-4;

• R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido

20 con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

• R5 es un resto seleccionado a partir del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillo bicíclico).

En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que equivalen a los compuestos de la fórmula (I) que tienen disposición "cis", representada por los enlaces destacados en negrita

**(Ver fórmula)**

5 en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen tal y como se han definido anteriormente los compuestos de fórmula (I).

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, particularmente en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas que incluyen, pero no se limitan, a mezclas racémicas que muestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.

En los compuestos de fórmula (I)' existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, tal y como se representa a continuación (el 20 resaltado en negrita de los enlaces, significa la configuración "cis");

**(Ver fórmula)**

cuando G es uno de los grupos heteroaromáticos descritos, la configuración puede ser (1R, 5R), debido a diferentes prioridades en la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que equivalen a isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en configuración (1S,5R) (o posiblemente (1R,5R), cuando G es uno de los grupos heteroaromáticos descritos)

**(Ver fórmula)**

10 en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen tal y como se han definido anteriormente los compuestos de fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se pretende, en el contexto de la presente invención, que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1S,5R) (o posiblemente (1R,5R), cuando G es uno de los grupos heteroaromáticos descritos) de fórmula (IA) se correspondan en una realización a, al menos, el 90% e.e. En otra realización los isómeros equivalen a, al menos, el 95% e.e. En otra realización los isómeros equivalen a, al menos, el 99% e.e.

En otra realización de la presente invención, se proporcionan isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1R,5S).

La expresión "alquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. La expresión "alquilo n-C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados, tal y como se definieron anteriormente.

La expresión “grupo alcanoílo C1-4”, tal y como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,i-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo o t-butilcarbonilo y similares.

La expresión “haloalquilo C1-4” tal y como se utiliza en esta memoria, significa un grupo alquilo que tiene uno o varios átomos de carbono y en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye con halógeno, tales como por ejemplo, un grupo trifluorometilo y similares.

La expresión “grupo haloalcoxi C1-4” tal y como se utiliza en esta memoria puede ser un grupo alcoxi C1-4 tal y como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, preferentemente flúor, tal como OCHF2 o OCF3.

El término "SF5" se refiere a pentafluorosulfanilo.

La expresión "cicloalquilo C1-6" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.

La expresión "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I)....

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo:

**(Ver fórmula)**

en donde

• G se selecciona a partir de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;

• p es un número entero que varía de 0 a 5;

10 • R1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o equivale a un grupo R5;

• R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

• R3 es alquilo C1-4;

15 • R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

• R5 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en: isoxazolilo, CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcanoílo C1-4;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una fórmula 25 (IA) o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una fórmula (IB)' o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

5 en donde p, R1, R3, R4, son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (1S,5R)-3-{3-[(5-clopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 10 (1S,5R)-3-(3-{[5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-{3-[(5-ciclopentil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]15 3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano;

o una sal de los mismos.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):

**(Ver fórmula)**

en donde R1, R2, G y p son tal y como se han definido en la reivindicación 1 y X 25 es un grupo saliente, con un compuesto de formula (V):

**(Ver fórmula)**

en donde R3 y R4 son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis o una afección psicótica, adicción a sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo en un mamífero.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la afección es la adicción a sustancias.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la afección psicótica es esquizofrenia.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en terapia.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de psicosis o una afección psicótica, de adicción a sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de la adicción a sustancias.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.: Un compuesto que es N-((cis)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; N-((3S,4S)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; […]

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]

Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Ureas asimétricas p-sustituidas y usos médicos de las mismas, del 22 de Julio de 2020, de Helsinn Healthcare SA: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea discontinua indica un enlace opcional; X es CH; […]

Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable […]

Formas en estado sólido de sales de Nilotinib, del 15 de Julio de 2020, de PLIVA HRVATSKA D.O.O: Una forma cristalina de fumarato de Nilotinib designada como Forma III, caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: a. un patrón de […]

Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL y su uso en el tratamiento de cáncer, del 15 de Julio de 2020, de THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN: Compuesto que tiene una estructura **(Ver fórmula)**

Derivado de dihidropiridazin-3,5-diona, del 15 de Julio de 2020, de CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA: Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: **(Ver fórmula)** en donde R1, R4 y R5 se definen […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .