NUEVO PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE IVABRADINA Y DE SUS SALES DE ADICIÓN DE UN ÁCIDO FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE.

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VII) en forma racémica u ópticamente activa:

donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII): se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IX), en forma racémica u ópticamente activa, en forma de base libre o de sal: donde R tiene el significado arriba definido, en presencia de una sal de un metal de transición o de un lantánido, en un disolvente, para obtener el compuesto de fórmula (X), en forma racémica u ópticamente activa: que se transforma en el compuesto de fórmula (VII) mediante un agente donador de hidruro

Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I) :

52 o 3-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]-propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H3-benzacepin-2-ona, y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.

La ivabradina y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que

102 estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también en diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y en la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular de su clorhidrato.

152 Esta patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II) :

que se transforma en un compuesto de fórmula (III) :

el cual se desdobla para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

que se somete a reacción con un compuesto de fórmula (V) :

para obtener el compuesto de fórmula (VI) :

cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma en su clorhidrato. 52 El inconveniente de esta vía de síntesis es que sólo produce ivabradina con un rendimiento del orden del 0, 6%.

Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo mediante un procedimiento de síntesis competitivo, que produjera ivabradina con un alto rendimiento. La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VII) , en forma racémica u ópticamente activa:

donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) :

se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IX) , en forma racémica u ópticamente activa, en forma de base libre 152 o de sal:

donde R tiene el significado arriba definido, en presencia de una sal de un metal de transición o de un lantánido, en un disolvente, para obtener el compuesto de fórmula (X) , en forma racémica u ópticamente activa:

el cual se transforma en el compuesto de fórmula (VII) mediante un agente donador de hidruro.

52 En una forma de realización preferente de la invención, el compuesto de fórmula (IX) está en una forma ópticamente activa, más en particular en configuración (S) .

Cuando R representa un átomo de hidrógeno, el producto de reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es el compuesto de fórmula (XI) , caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

102 el cual se puede someter a N-metilación para obtener ivabradina, de fórmula (I) :

que, en caso dado, se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico 152 y canfórico, y en sus hidratos.

Cuando R representa un grupo metilo, el producto de reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es ivabradina, de fórmula (I) , un caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

que, en caso dado, se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, 202 seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

En otra forma de realización preferente de la invención, el compuesto de fórmula (IX) está en su forma racémica.

Cuando R representa un átomo de hidrógeno, el producto de reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es el compuesto racémico de fórmula (XII) , caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

52 el cual se puede someter a N-metilación para obtener el compuesto de fórmula (XIII) :

cuya resolución óptica conduce a la ivabradina de fórmula (I) :

que, en caso dado, se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, 102 seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

Cuando R representa un grupo metilo, el producto de reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es el compuesto racémico de fórmula (XIII) , caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

cuya resolución óptica conduce a la ivabradina de fórmula (I) :

que, en caso dado, se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

Entre las sales de los metales de transición o de los lantánidos que pueden ser utilizadas para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (IX) se pueden mencionar, de forma no limitativa, cloruro de cobre (I) , bromuro de cobre (I) , yoduro de cobre (I) , trifluorometanosulfonato de ytrio (III) , trifluorometanosulfonato de lantano (III) , trifluorometanosulfonato de praseodimio (III) , trifluorometanosulfonato de neodimio (III) , trifluorometanosulfonato de samario (III) , trifluorometanosulfonato de europio (III) , trifluorometanosulfonato de gadolinio (III) , trifluorometanosulfonato de terbio (III) , trifluorometanosulfonato de disprosio (III) , trifluorometanosulfonato de holmio (III) , trifluorometanosulfonato de erbio (III) y trifluorometanosulfonato de lutecio (III) .

Preferentemente, la sal de metal de transición utilizada para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (IX) es cloruro de cobre (I) .

Entre los disolventes que se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (IX) se pueden mencionar, de forma no limitativa:

• disolventes alcohólicos, en particular metanol, etanol e isopropanol;

• sulfóxido de dimetilo (DMSO) ;

• N, N-dimetilformamida (DMF) ;

• N-metilpirrolidona (NMP) .

Preferentemente, el disolvente utilizado para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (IX) es metanol.

Entre los agentes donadores de hidruro que se pueden utilizar para llevar a cabo la transformación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (VII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tetraborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y complejos borano-morfolina y borano-dimetilamina.

Entre los disolventes que se pueden utilizar para llevar a cabo la transformación... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VII) en forma racémica u ópticamente activa:

donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) :

se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IX) , en forma racémica u ópticamente activa, en forma de base libre o de sal:

donde R tiene el significado arriba definido, en presencia de una sal de un metal de transición o de un lantánido, en un disolvente, para obtener el compuesto de fórmula (X) , en forma racémica u ópticamente activa:

que se transforma en el compuesto de fórmula (VII) mediante un agente donador de hidruro.

152 2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX) tiene la configuración (S) .

3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno y el producto de reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es el compuesto de fórmula (XI) , un caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

que se puede someter a N-metilación para obtener ivabradina, de fórmula (I) :

que, en caso dado, se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, 152 bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

5. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX) está en forma racémica.

6. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno

y el producto de reacción del compuesto de fórmula (X) con el agente donador de hidruro es el compuesto 202 racémico de fórmula (XII) , un caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

que se puede someter a N-metilación para obtener el compuesto racémico de fórmula (XIII) : cuya resolución óptica conduce a la ivabradina, de fórmula (I) :

cuya resolución óptica conduce a la ivabradina, de fórmula (I) :

9. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el disolvente utilizado para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (IX) se elige de entre disolventes alcohólicos, sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona.

10. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el agente donador de hidruro utilizado para llevar a cabo la transformación del compuesto de fórmula (X) en el compuesto de fórmula (VII) se selecciona de entre tetraborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, complejo boranomorfolina y complejo borano-dimetilamina.

11. Compuesto de fórmula (VIII) :

102 12. Compuesto de fórmula (X) , en forma racémica u ópticamente activa:

en la que R tiene el significado definido en la reivindicación 1.