NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS INDUSTRIAL DE TETRAESTERES DE ACIDO 5-BIS(CARBOXIMETIL)AMINO-3-CARBOXIMETIL-4-CIANO-2-TIOFENCARBOXILICO Y SU APLICACION A LA SINTESIS DE SALES BIVALENTES DE ACIDO RANELICO Y DE SUS HIDRATOS.
Proceso de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I):
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E03292318.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 12, PLACE DE LA DEFENSE,92415 COURBEVOIE CEDEX.
Inventor/es: LECOUVE, JEAN-PIERRE, LANGLOIS, PASCAL, VAYSSE-LUDOT, LUCILE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 22 de Septiembre de 2003.
Fecha Concesión Europea: 25 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D333/38 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
Clasificación PCT:
- C07D333/38 C07D 333/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
Clasificación antigua:
- C07D333/38 C07D 333/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Nuevo procedimiento para la síntesis industrial de tetraésteres de ácido 5-bis(carboximetil)amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico y su aplicación a la síntesis de sales bivalentes de ácido ranélico y de sus hidratos.
La presente invención se refiere a un proceso de síntesis industrial de tetraésteres de ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-3-ciano-2-tiofencarboxílico, a la aplicación de los mismos a la producción industrial de sales bivalentes de ácido ranélico y de sus hidratos.
De forma más específica, la presente invención se refiere a un nuevo proceso de síntesis industrial de los derivados de fórmula (I):
en la que R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el proceso de la invención son útiles en la síntesis del ácido ranélico, de sus sales de estroncio, de calcio o de magnesio, de fórmula (II):
en la que M representa estroncio, calcio o magnesio,
y de los hidratos de dichas sales.
Las sales bivalentes del ácido ranélico, y en particular el ranelato de estroncio, su preparación y su utilización en terapéutica, se han descrito en la patente europea EP 0 415 850.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de fórmula (I) mediante un proceso de síntesis industrial eficiente, que permitiera la obtención del compuesto de fórmula (I) con un buen rendimiento y una excelente pureza, pero también fácilmente trasladable a escala industrial.
El boletín Bull. Soc. Chim. Francia 1975, pp. 1786-1792, describe la obtención de un derivado de fórmula (I) (R = R' = etilo) mediante la reacción del ácido 5-amino-3-(carboximetil)-4-ciano-2-tiofencarboxílico con bromoacetato de etilo, en presencia de carbonato de potasio, seguida de aislamiento en un medio orgánico acuoso muy diluido.
Sin embargo, el bajo rendimiento de esta reacción (65%), la gran cantidad de residuos acuosos salinos generada por esta reacción, y sobre todo el tiempo de reacción extremadamente largo (5 días), tenían efectos totalmente disuasivos con respecto a la utilización de esta reacción a escala industrial.
El Solicitante ha puesto a punto ahora un proceso de síntesis industrial sencillo que permite obtener el compuesto de fórmula (I) con un muy buen rendimiento, en un tiempo de reacción considerablemente más corto y con excelente pureza, y en el cual se eliminan totalmente los residuos acuosos salinos.
De forma más específica, la presente invención se refiere a un proceso de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se somete a reacción un compuesto de fórmula (III),
en la que R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (IV):
en la que R' representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
en presencia de una cantidad catalítica de un amonio cuaternario de tipo C8-C10 y de carbonato de potasio, a reflujo de un disolvente orgánico, filtrándose después la mezcla reactiva, concentrándose a continuación el medio mediante destilación, añadiéndose a continuación un codisolvente, enfriando y filtrando la mezcla reactiva,
para conducir, después de secado del polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (I).
Se entiende por amonio cuaternario de tipo C8-C10 un compuesto de fórmula (A) o una mezcla de compuestos de fórmula (A):
en la que R1 representa un grupo alquilo(C1-C6), R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C8-C10) y X representa un átomo de halógeno.
Los amonios cuaternarios de tipo C8-C10 preferentes son los catalizadores Adogen 464® y Aliquat 336®.
Sorprendentemente, sólo la utilización de un amonio cuaternario de tipo C8-C10 permite la obtención del compuesto de fórmula (I) tanto en un tiempo de reacción muy reducido como con una muy buena selectividad, a diferencia de otros tipos de amonios cuaternarios, tal como se muestra en la siguiente tabla:
Además, el aislamiento, no obstante simplificado (se ha sustituido la etapa de precipitación que se sigue de una filtración por una simple filtración de la mezcla reactiva), permite obtener, gracias a las condiciones particulares que han sido puestas a punto, el compuesto de fórmula (I) no sólo con un muy buen rendimiento (89%), sino también con una excelente pureza (superior al 98%) al mismo tiempo que se anula la carga ambiental que representaban los residuos acuosos salinos.
El 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato de metilo y el 5-[bis(2-etoxi-2-oxoetil]amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato de metilo, casos particulares y preferentes de los compuestos de fórmula (I), son productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, en particular en la síntesis del ranelato de estroncio y, como tales, forman parte integrante de la presente invención.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)- 2-tiofencarboxilato de metilo
En un reactor se cargan 400 kg de 5-amino-3-(carboximetil)-4-ciano-2-tiofencarboxilato de dimetilo, 478 kg de carbonato de potasio, 2.810 l de acetona, 16 kg de Adogen 464® y 529,6 kg de bromoacetato de metilo.
Se lleva a la temperatura de 60ºC. Después de 5 horas de reflujo, se enfría la mezcla reactiva y después se filtra. Se concentra el filtrado obtenido.
Se añade metanol, se enfría y filtra la suspensión obtenida, y después se seca el polvo.
Se obtiene así el 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato de metilo con un rendimiento superior al 85% y una pureza química superior al 98%.
Ejemplo 2
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)- 2-tiofencarboxilato de metilo
Se obtiene el 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1, sustituyendo el Adogen 464® por Aliquat 336®.
Ejemplo 3
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)- 2-tiofencarboxilato de metilo
Se obtiene el 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1, sustituyendo la acetona por acetonitrilo.
Ejemplo 4
5-[bis(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2- tiofencarboxilato de metilo
Se obtiene el 5-[bis(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato...
Reivindicaciones:
1. Proceso de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I):
en la que R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
caracterizado porque se somete a reacción un compuesto de fórmula (III),
en la que R es tal como se ha definido anteriormente,
con un compuesto de fórmula (IV):
en la que R' es tal como se ha definido anteriormente,
en presencia de una cantidad catalítica de un amonio cuaternario de tipo C8-C10 y de carbonato de potasio, a reflujo de un disolvente orgánico, donde se filtra después la mezcla reactiva, se concentra luego el medio mediante destilación, se añade a continuación un codisolvente, se enfría y filtra la mezcla reactiva, para conducir, después de secado del polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (I),
entendiéndose por amonio cuaternario de tipo C8-C10 un compuesto de fórmula (A) o una mezcla de compuestos de fórmula (A):
en la que R1 representa un grupo alquilo(C1-C6), R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C8-C10), y X representa un átomo de halógeno.
2. Proceso de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque permite la obtención de un derivado de fórmula (I) en la que R representa un grupo metilo y R' representa un grupo etilo.
3. Proceso de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque permite la obtención de un derivado de fórmula (I) en la que R y R' representan ambos un grupo metilo.
4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el amonio cuaternario de tipo C8-C10 es Adogen 464® o Aliquat 336®.
5. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cantidad de carbonato de potasio se sitúa entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III).
6. Proceso de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad de compuesto de fórmula (IV) se sitúa entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III).
7. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el volumen inicial de disolvente orgánico se sitúa entre 6 y 12 ml por gramo de compuesto de fórmula (III).
8. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para la reacción es acetona o acetonitrilo.
9. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el codisolvente utilizado durante el aislamiento es metanol.
10. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) obtenido tiene una pureza química superior al 98%.
11. 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato de metilo.
12. 5-[bis(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato de metilo.
13. Proceso de síntesis de ácido ranélico, de sus sales de estroncio, calcio o magnesio y de los hidratos de dichas sales, a partir de un compuesto de fórmula (I):
en la que R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante el proceso de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Proceso de síntesis de ranelato de estroncio y de sus hidratos a partir de un compuesto de fórmula (I):
en la que R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante el proceso de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
Patentes similares o relacionadas:
Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos, del 30 de Octubre de 2019, de THE TRUSTEES OF COLUMBIA UNIVERSITY IN THE CITY OF NEW YORK: Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que, R1 es CF3; R2 es Cl o CN; R3 es H, O-metilo, O-etilo, S-etilo, O-ciclopentilo, […]
Antagonistas novedosos del receptor de glucagón, del 22 de Julio de 2019, de METABASIS THERAPEUTICS INC.: Un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que: L es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es un grupo seleccionado de -C(O)-, -O-, -NR26-, […]
Engrosamiento corneal central reducido mediante el uso de profármacos de ésteres hidrófilos de beta-clorociclopentanos, del 21 de Junio de 2019, de ALLERGAN, INC.: Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**
ANÁLOGOS NO GLICOSÍDICOS DE ALFA-GALACTOSILCERAMIDA COMO ACTIVADORES DE CÉLULAS NKT, del 31 de Mayo de 2019, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC): Análogos no glicosídicos de alfa-galactosilceramida de fórmula (I) donde A, Z, Ra, Rb Rc tienen el significado […]
Espesamiento de la córnea central reducido mediante el uso de profármacos de éster hidrófilos de beta-clorociclopentanos, del 3 de Mayo de 2019, de ALLERGAN, INC.: Un compuesto que tiene la fórmula (III) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde n es de 3 a 10; R2D en cada caso […]
Método de producción de un derivado de tienopirimidina, del 6 de Marzo de 2019, de TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED: Un metodo de produccion de 1-{4-[1-(2,6-difluorobencil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoxiurea…
Derivados de sulfamoil tiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis B, del 2 de Enero de 2019, de Janssen Sciences Ireland UC: Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o un estereoisómero o forma tautomérica de este, donde: Una X es S y las otras dos X representan CR4; […]
Heterociclil carboxamidas para tratar enfermedades víricas, del 2 de Octubre de 2018, de Novadrug, LLC: Una dosis unitaria o una forma farmaceutica unitaria para su uso en el tratamiento de una infeccion por VHC en un hospedador animal, comprendiendo […]