NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE DERIVADOS DE ENAMIDA.
Un procedimiento para la producción de derivados de en-amida representados por la fórmula (1) **(Ver fórmula)**en la que R1,
R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alquilarilo, un arilo, un heterociclo, un ciano, un alcoxi, un ariloxi, un carboxilo, un carbamoílo, -CONR5R6 (en el que R5 y R6 son independientemente un grupo alquilo, arilalquilo o arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo) o un grupo COOR5 (en el que R5 es un grupo alquilo, alquilarilo o arilo), estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilo y arilo sustituidos, o no, con un grupo funcional seleccionado entre un átomo de halógeno, o un grupo que comprende -OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, -OCOR5, -NH2, -NHR5, 15 NR5R6, -NO2, -SH, SR5, en el que R5 y R6 son independientemente un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo; o R1 y R2 tomados juntos pueden formar un anillo (en el que el término incluye sistemas de anillos mono-, di-y policíclicos superiores), estando dicho anillo sustituido, o no, con un grupo funcional seleccionado entre un átomo de halógeno, o un grupo que comprende -OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, OCOR5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -NO2, -SH, SR5, en el que R5 y R6 son independientemente un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo; R4 es un átomo de hidrógeno, un alquilo, un arilo o un alquilarilo, estando dichos grupos sustituidos, o no, con un átomo de halógeno tal como Cl, Br o F; que comprende: una reacción de hidrogenación/isomerización en presencia de un catalizador heterogéneo basado en un metal seleccionado entre catalizadores de Pd, Ir, Pt, Rh y Ni, de derivados de oxima de fórmula (II) **(Ver fórmula)**en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente con un derivado de acilo 5 de fórmula (III) (R4CO)mX en la que R4 es como se ha definido anteriormente. X es un átomo de oxígeno o un grupo saliente y m es el número entero 1 ó 2; cuando m es 1, entonces X es un grupo saliente; cuando m es 2, entonces X es un 10 átomo de oxígeno
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2004/004363.
Solicitante: ZACH SYSTEM.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: Z.I. LA CROIX CADEAU B.P. 79 49242 AVRILLE CEDEX FRANCIA.
Inventor/es: MARTIN, JULIETTE, BURGOS, ALAIN, BERTRAND,BLANDINE, PLUVIE,JEAN-FRANCOIS, ROUSSIASSE,SONIA, BLANCHET,SYLVIE, PERRIN,FLORENCE, BOURDEAU,FRANCOISE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 22 de Diciembre de 2004.
Fecha Concesión Europea: 13 de Octubre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C231/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de compuestos no previstos en los grupos C07C 231/02 - C07C 231/08.
- C07C233/06 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
Clasificación PCT:
- C07C231/10 C07C 231/00 […] › a partir de compuestos no previstos en los grupos C07C 231/02 - C07C 231/08.
- C07C233/00 C07C […] › Amidas de ácidos carboxílicos.
Clasificación antigua:
- C07C231/10 C07C 231/00 […] › a partir de compuestos no previstos en los grupos C07C 231/02 - C07C 231/08.
- C07C233/00 C07C […] › Amidas de ácidos carboxílicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación a gran escala de derivados de en-amida útiles como sustratos valiosos para la reacción de hidrogenación asimétrica y, por lo tanto, para la síntesis de derivados de aminas enantioméricamente puros conocidos como intermedios claves para productos farmacéuticos activos.
Se han descrito varios procedimientos en la técnica anterior, por ejemplo, en el documento WO 99/18065, para preparar precursores de en-amida, pero estos procedimientos claramente no son muy generales y además son inadecuados para la producción a gran escala.
Los artículos JOC, 1998, 63, pág. 6084 de los autores M. Burk y Coll. y JOC, 1999, 64(6), pág. 1775 de los autores X. Zhang y Coll, describen un procedimiento para la síntesis de compuestos de en-amida que comprende la reducción de derivados de oxima con metal hierro en presencia de anhídrido acético/ácido acético o sólo anhídrido acético.
La patente US4194050 describe un procedimiento para la síntesis de compuestos de en-amida que comprende la reducción de derivados de oxima con catalizador rutenio en presencia de anhídrido carboxílico.
Sin embargo, estos procedimientos muestran algunas limitaciones tales como descomposición del producto en estas condiciones, uso de un codisolvente para facilitar el aislamiento del producto, en-amidas impuras que requerían purificaciones arduas y rendimientos de bajos a moderados.
Los procedimientos de la técnica anterior son inadecuados para la producción a gran escala de derivados de en-amida y, por lo tanto, no son aplicables a la preparación comercial de aminas quirales por medio de hidrogenación asimétrica.
El procedimiento de acuerdo con la invención ofrece las ventajas de obtener en-amidas con buenos rendimientos, una gran facilidad de aislamiento del producto, una excelente pureza química del producto y procedimientos reproducibles.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención es claramente adecuado para la producción industrial a gran escala de derivados de amina, por medio de una reacción de hidrogenación asimétrica o no asimétrica. Estos derivados de amina, asimétricos o no, se usan como intermedios para la preparación de productos farmacéuticos activos.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, que comprende una reacción de hidrogenación-isomerización del compuesto de fórmula (II) con un derivado de acilo de fórmula (III) en presencia de un catalizador heterogéneo como se muestra en el esquema (I).
**(Ver fórmula)**
en el que
R1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alquilarilo, un arilo, un heterociclo, un ciano, un alcoxi, un ariloxi, un carboxilo, un carbamoílo, -CONR5R6 (en el que R5 y R6 son independientemente un grupo alquilo, arilalquilo o arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo) o un grupo COOR5 (en el que R5 es un grupo alquilo, alquilarilo o arilo), estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilo y arilo sustituidos, o no, con un grupo funcional seleccionado entre un átomo de halógeno, o un grupo que comprende -OH, -OR5, -CN, COOR5, -COR5, -CONR5R6, -OCOR5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -NO2, -SH, SR5, en el que R5 y R6 son independientemente un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo;
o R1 y R2 tomados juntos pueden formar un anillo (en el que el término incluye sistemas de anillos mono-, di-y policíclicos superiores), estando dicho anillo sustituido, o no, con un grupo funcional, o seleccionado entre un átomo de halógeno, o un grupo que comprende OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, -OCOR5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -NO2, SH, SR5, en el que R5 y R6 son independientemente un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo; R4 es un átomo de hidrógeno, un alquilo, un arilo o un alquilarilo, estando dichos grupos sustituidos, o no, con un átomo de halógeno tal como Cl, Br o F; X es un átomo de oxígeno o un grupo saliente y m es el número entero 1 ó 2; cuando m es 1, entonces X es un grupo saliente; cuando m es 2, entonces x es un átomo de halógeno.
Como se usa en el presente documento, a menos que el contexto requiera otra cosa: El término "alquilo" preferentemente se refiere a un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tal como, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo, opcionalmente sustituido con un grupo funcional o con R5.
El término "cicloalquilo" preferentemente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, tal como, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con un grupo funcional o con R5.
El término "cicloalquilalquilo" preferentemente se refiere a un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3-20 átomos de carbono, tal como, pero sin limitación, ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo, opcionalmente sustituido con un grupo funcional o con R5.
El término "arilo" preferentemente se refiere a un grupo arilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, tal como, pero sin limitación, fenilo, tolilo, xililo, cumenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo funcional o con un alquilo o con un arilo condensado, o "arilo" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono y que comprende uno o más heteroátomos tales como O, N o S, tal como, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, indolilo, carbazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo, opcionalmente sustituido con un grupo funcional o con R5 o con un alquilo o con un arilo condensado.
El término "alquilarilo" preferentemente se refiere a un grupo alquilarilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, tal como, pero sin limitación, bencilo, fenetilo o naftilmetilo, opcionalmente sustituido con un grupo funcional o con R5.
El término "heterociclo" preferentemente se refiere a un grupo heterociclo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, y que comprende uno o más heteroátomos tales como O, N o S, tal como, pero sin limitación, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, imidazolidinilo, piperidilo o indolinilo, estando dicho heterociclo saturado o no, y estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo funcional o con R5 o con un grupo arilo condensado.
El término "grupo funcional" se refiere a un átomo de halógeno, o a un grupo que comprende -OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, -OCOR5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, NO2, -SH, SR5, en el que R5 y R6 son independientemente un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo,
El término "grupo saliente" se refiere preferentemente a uno de los grupos -COR5, CO2R5, -SO2R5, -COCCl3, -SO2F, -SO2CF3, -SO2CH2CF3, en el que R5 es un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo.
El término "anillo" preferentemente se refiere a la formación de un anillo que tiene de 4 a 30 átomos de carbono, tal como, pero sin limitación, los compuestos de la siguiente fórmula
**(Ver fórmula)**
en la que R1-R2-es un enlace metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno o
hexametileno opcionalmente sustituido con un grupo funcional o un arilo condensado.
La presente invención también se refiere a los compuestos más preferentes
representados por la siguiente fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que n1 es un número entero de 0 a 4, cada uno de m1 y m2 es un número entero de 0 a 4, R7 y R8, iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo funcional, un alquilo, un arilo, un cicloalquilo o un alquilarilo.
**(Ver fórmula)**
en la que cada uno de n1 y n2 es un número entero de 0 a 4, Q es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, estando dicho grupo sustituido, o no, con al menos un grupo funcional, preferentemente derivados de alfa-o beta-tretralona-oxima, derivados de alfa-o beta-indanona-oxima, sustituidos, o no, con un grupo funcional.
**(Ver fórmula)**
En las que R3, R7 y R8 son como...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la producción de derivados de en-amida representados por la fórmula (1)
**(Ver fórmula)**
en la que R1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alquilarilo, un arilo, un heterociclo, un ciano, un alcoxi, un ariloxi, un carboxilo, un carbamoílo, -CONR5R6 (en el que R5 y R6 son independientemente un grupo alquilo, arilalquilo o arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo) o un grupo COOR5 (en el que R5 es un grupo alquilo, alquilarilo o arilo), estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilo y arilo sustituidos, o no, con un grupo funcional seleccionado entre un átomo de halógeno, o un grupo que comprende -OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, -OCOR5, -NH2, -NHR5,
15 NR5R6, -NO2, -SH, SR5, en el que R5 y R6 son independientemente un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo;
o R1 y R2 tomados juntos pueden formar un anillo (en el que el término incluye sistemas de anillos mono-, di-y policíclicos superiores), estando dicho anillo sustituido, o no, con un grupo funcional seleccionado entre un átomo de halógeno, o un grupo que comprende -OH, -OR5, -CN, -COOR5, -COR5, -CONR5R6, OCOR5, -NH2, -NHR5, -NR5R6, -NO2, -SH, SR5, en el que R5 y R6 son independientemente un alquilo, un alquilarilo o un grupo arilo o R5 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo; R4 es un átomo de hidrógeno, un alquilo, un arilo o un alquilarilo, estando dichos grupos sustituidos, o no, con un átomo de halógeno tal como Cl, Br o F; que comprende: una reacción de hidrogenación/isomerización en presencia de un catalizador
heterogéneo basado en un metal seleccionado entre catalizadores de Pd, Ir, Pt, Rh y Ni, de derivados de oxima de fórmula (II)
**(Ver fórmula)**
en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente con un derivado de acilo
5 de fórmula (III) (R4CO)mX
en la que R4 es como se ha definido anteriormente.
X es un átomo de oxígeno o un grupo saliente y
m es el número entero 1 ó 2;
cuando m es 1, entonces X es un grupo saliente; cuando m es 2, entonces X es un 10 átomo de oxígeno.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de fórmula
(III) se usa en la cantidad de al menos 2 veces por mol basándose en la oxima y puede usarse en una gran cantidad como un agente de reacción combinado con un disolvente.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el catalizador heterogéneo es Ir o Rh.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el
20 que el catalizador heterogéneo se usa en forma de un óxido o un compuesto metálico y puede estar soportado sobre un soporte adecuado y se usa en la cantidad del 0,001 al 30% en moles, en base al derivado de oxima.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se 25 realiza en un disolvente adecuado.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se realiza a una presión de hidrógeno comprendida entre 0,5 y 20 bares.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se realiza en un intervalo de temperaturas de -20 a 150ºC, preferentemente entre 20ºC y 120ºC.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente una etapa de tratamiento de la solución orgánica del compuesto de fórmula (I) que es una etapa de lavado con agua que contiene sales orgánicas o minerales sin ningún átomo de halógeno, preferentemente sin cloruro.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las sales orgánicas o
minerales se seleccionan entre fosfato, sulfato, acetato, citrato, formiato, borato, carbonato y 10 amonio, preferentemente fosfato.
10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que se preparan las siguientes en-amidas: -N-(6-Metoxi-3H-inden-1-il)-acetamida; -N-(3,4-dihidro-1-naftalenil)acetamida; -N-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)acetamida; -N-(2-Fenil-ciclohex-1-enil)-acetamida; -N-(7-Metoxi-3,4-dihidro-naftalen-2-il)-acetamida.
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