NUEVO PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR METANOSULFONATO DE 4-AMINOMETIL-3-ALCOXIIMINOPIRROLIDINA.

Procedimiento para preparar el Compuesto (I): donde R representa alquilo(C1-4) o haloalquilo(C1-4),

que comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II): donde P representa un grupo protector, con una alcoxiamina o una haloalcoxiamina o una sal de las mismas, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III): donde R y P son como se han definido anteriormente, b) someter a reacción el Compuesto (III) con ácido metanosulfónico para producir el Compuesto (IV): donde R es tal como se ha definido anteriormente, y c) añadir ácido metanosulfónico y un catalizador de hidrogenación al Compuesto (IV) y someter el compuesto a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I)

Nuevo procedimiento para preparar metanosulfonato de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidina CAMPO DE LA TÉCNICA La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar metanosulfonato de 4-aminometil-3

alcoxiiminopirrolidina, de la siguiente fórmula (I) :

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) , que es un intermedio útil para preparar antibióticos de quinolona, en particular ácido (R, S) -7- (3-aminometil-4-syn-alcoxiiminopirrolidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridin3-carboxílico, de la siguiente fórmula (VI) :

donde R es como se ha definido anteriormente, una sal o un hidrato del mismo según se describe en la US 5.633.262 y EP 0 688 772 A1.

El procedimiento de la presente invención adopta una nueva vía sintética que tiene un número reducido de etapas para preparar el Compuesto (I) en comparación con los procesos anteriores, gracias a lo cual se obtiene el Compuesto (I)

con un alto rendimiento. En consecuencia, la presente invención reduce el coste de producción y finalmente contribuye a la preparación económica del Compuesto (VI) .

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

En WO 99/44991 y WO 01/17961 se describe un procedimiento para preparar el Compuesto (I) tal como se representa en el Esquema de Reacción 1:

Esquema de Reacción 1

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) y P y P2 representan cada uno el mismo grupo protector o uno diferente.

En la WO 99/44991 se describe específicamente un procedimiento partiendo del Compuesto (II) hasta el Compuesto (3) en el Esquema de Reacción 1 anterior, el cual consiste en dos etapas de reducción del grupo nitrilo y una etapa de protección del grupo amina.

El Compuesto (1) se obtiene a partir del Compuesto (II) mediante un proceso de hidrogenación, utilizando un catalizador tal como Ra-Ni, etc., para la primera reducción del grupo nitrilo. Como disolvente se utiliza una mezcla de agua e isopropil alcohol en una cantidad de 2 a 20 equivalentes con respecto al Compuesto (II) .

El Compuesto (2) se obtiene a partir del Compuesto (1) mediante protección del grupo amina. Como grupo protector se puede utilizar formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, p-toluensulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibencilo, tritilo, tetrahidropiranilo, pivaloilo, etc. Entre estos grupos protectores, es particularmente preferente t-butoxicarbonilo. Sin embargo, el (BOC) 2O utilizado para la introducción del grupo t-butoxicarbonilo es un reactivo caro, contribuyendo en aproximadamente un 1/3 del coste total de preparación del Compuesto (2) a partir del Compuesto (1) . Además, la temperatura de reacción es difícil de controlar debido a que es una reacción altamente exotérmica y rápida. Un fallo en el control de la temperatura de reacción condujo a la formación del dímero del Compuesto (2) . Asimismo, el Compuesto (2) debe ser separado mediante tratamiento extractivo y proceso de solidificación. Estos procesos de tratamiento hacen que este procedimiento sea complicado.

El Compuesto (3) se obtiene a partir del Compuesto (2) por el segundo proceso de hidrogenación utilizando un catalizador Pd/C. El catalizador se utiliza en una cantidad del 0, 5-20% en peso, y se emplea una amina o una solución tampón para impedir la reducción del grupo carbonilo en la posición 3 del anillo pirrolidina.

El procedimiento para preparar el Compuesto (I) a partir del Compuesto (4) viene descrito en la WO 01/17961, donde se elimina el grupo protector con ácido metanosulfónico para formar una sal. Sin embargo, este procedimiento requiere dos procesos de recristalización para obtener un producto de alta calidad. Estas operaciones disminuyen la productividad y resultan en un bajo rendimiento.

A diferencia del Esquema de Reacción 1 anterior, la EP 0 688 772 A1 describe un procedimiento para preparar el Compuesto (4) a partir del Compuesto (II) tal como se describe en el Esquema de Reacción 2.

Esquema de Reacción 2

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) y P y P' representan cada uno el mismo grupo protector o uno diferente.

La EP 0 688 772 A1 proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto (4) a partir del Compuesto (II) donde los grupos carbonilo y nitrilo se reducen simultáneamente, obteniéndose el intermedio aminoalcohol, y el grupo alcohol es oxidado selectivamente para producir de nuevo el grupo carbonilo. Este procedimiento requiere reactivos difíciles de aplicar a la producción industrial y, por tanto, tiene poco mérito en comparación con aquel de la WO 99/44991. En particular, este procedimiento utiliza un catalizador homogéneo para la hidrogenación del grupo nitrilo, pero la preparación del catalizador homogéneo y su recuperación y reproducción después de la reacción no son fáciles.

La US 3.349.368 y Gadekar y col., (J. of Med. Chem., vol. 11, 1968, p. 453) describen procesos para preparar isoxazoles.

DESCRIPCIÓN

Tal como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos anteriores para preparar el Compuesto (I) presentan problemas tales como procesos complicados, alto coste de producción, escasa reproducibilidad, etc. y, por tanto, es necesario desarrollar un nuevo procedimiento mejorado.

Un amplio estudio condujo a la presente invención, en la que la hidrogenación en dos etapas de la WO 99/44991 se convierte en una hidrogenación en una etapa donde se evita la utilización de reactivos orgánicos caros, en particular (BOC) 2O y diversos disolventes orgánicos y reactivos.

Por tanto, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento efectivo para preparar el Compuesto (I) .

La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para preparar el Compuesto (VI) por medio del Compuesto (I) preparado mediante el proceso anterior. La presente invención proporciona también nuevos intermedios utilizados en el proceso para preparar el Compuesto (I) . MEJOR FORMA DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto (I) :

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) , el cual comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II) :

donde P representa un grupo protector,

con una alcoxiamina o haloalcoxiamina o una sal de la misma, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III) :

donde R y P son como se han definido anteriormente, b) someter a reacción el Compuesto (III) con ácido metanosulfónico para producir el Compuesto (IV) :

donde R es como se ha definido anteriormente, y c) añadir ácido metanosulfónico y el catalizador de hidrogenación al Compuesto (IV) y someterlo a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I) . En el proceso anterior, el grupo protector P puede incluir formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, p-toluensulfonilo, 25 pivaloilo, etc., siendo especialmente preferente t-butoxicarbonilo (BOC) . Asimismo, R es preferentemente metilo. El procedimiento anterior para preparar el Compuesto (I) se puede describir como sigue:

Esquema de Reacción 3

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) y P representa un grupo protector.

Etapa (a)

El procedimiento para transformar el Compuesto (II) en el Compuesto (III) se lleva a cabo en presencia de una base. Preferentemente la base utilizada incluye trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4dimetilaminopiridina, 4- (4-metilpiperidin-1-il) piridina y acetato sódico. La base se utiliza preferentemente en una cantidad de 0, 01-10 equivalentes con respecto al Compuesto (II) .

El reactivo, alcoxiamina o haloalcoxiamina, se emplea preferentemente en forma de una sal de adición de ácido, en particular como clorhidrato. La alcoxiamina, haloalcoxiamina, o la sal de las mismas, se utiliza en una cantidad de 1 a 2 equivalentes con respecto al Compuesto (II) .

Los disolventes que se pueden utilizar en esta etapa incluyen agua, disolventes orgánicos o una mezcla de los mismos, preferentemente un alcohol (C1-6) de cadena lineal o ramificada, en particular MeOH, EtOH o IPA (isopropil alcohol) .

La temperatura de reacción y la duración de la etapa (a) pueden variar dependiendo... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar el Compuesto (I) :

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) , que comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II) :

donde P representa un grupo protector,

con una alcoxiamina o una haloalcoxiamina o una sal de las mismas, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III) :

donde R y P son como se han definido anteriormente, b) someter a reacción el Compuesto (III) con ácido metanosulfónico para producir el Compuesto (IV) :

donde R es tal como se ha definido anteriormente, y c) añadir ácido metanosulfónico y un catalizador de hidrogenación al Compuesto (IV) y someter el compuesto a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque P es t-butoxicarbonilo (BOC) .

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la base de la etapa (a) es trietilamina, tri-n butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4- (4-metilpiperidin-1-il) piridina o acetato de sodio.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la base de la etapa (a) se utiliza en una cantidad de 0, 01 ~ 10 equivalentes con respecto al Compuesto (II) .

6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza ácido metanosulfónico en una cantidad 25 de 0, 5 a 3 equivalentes con respecto al Compuesto (III) en las etapas (b) y (c) .

7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de la etapa (c) se lleva a cabo en uno o varios disolventes seleccionados del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo y diclorometano.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (c)

es un catalizador Pd que tiene no sólo un 1 a un 20% en peso de Pd sino que se incorpora también en un soporte seleccionado del grupo consistente en carbón, sílice y alúmina.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (c) se utiliza en una cantidad del 0, 01 al 10% en peso con respecto al Compuesto (IV) en base al componente metálico.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de hidrogenación de la etapa (c) se lleva a cabo en un rango de temperaturas de 0 a 50ºC y bajo una presión de hidrógeno de 1 a 100 atm.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza clorhidrato de alcoxiamina o clorhidrato de haloalcoxiamina.

12. Procedimiento para preparar el Compuesto (I) :

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) , que comprende las etapas de, a) someter a reacción el Compuesto (II) :

donde P representa un grupo protector,

con una alcoxiamina o una haloalcoxiamina o una sal de la misma, en presencia de una base, para producir el Compuesto (III) :

donde R y P son como se han definido anteriormente, y b) añadir ácido metanosulfónico y un catalizador de hidrogenación al Compuesto (III) y someter el compuesto a la reacción de hidrogenación para producir el Compuesto (I) .

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque R es metilo.

14. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque P es t-butoxicarbonilo (BOC) .

15. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la base de la etapa (a) es trietilamina, tri-n butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4- (4-metilpiperidin-1-il) piridina o acetato de sodio.

16. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la base de la etapa (a) se utiliza en una cantidad de 0, 01 ~ 10 equivalentes con respecto al Compuesto (II) .

17. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,

tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo y diclorometano, o en una mezcla de este disolvente orgánico y agua.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en una mezcla de disolvente orgánico y agua.

19. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se utiliza ácido metanosulfónico en una 10 cantidad de 1 a 6 equivalentes con respecto al Compuesto (III) en la etapa (b) .

20. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (b) es un catalizador Pd que tiene no sólo un 1 a un 20% en peso de Pd sino que se incorpora también en un soporte seleccionado del grupo consistente en carbón, sílice y alúmina.

21. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación de la etapa (b)

se utiliza en una cantidad del 0, 01 al 10% en peso con respecto al Compuesto (III) en base al componente metálico.

22. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción de hidrogenación de la etapa (b) se lleva a cabo en un rango de temperaturas de 0 a 50ºC y bajo una presión de hidrógeno de 1 a 100 atm.

23. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se utiliza clorhidrato de alcoxiamina o 20 clorhidrato de haloalcoxiamina.

24. Procedimiento para preparar el Compuesto (VI) :

donde R representa alquilo (C1-4) o haloalquilo (C1-4) , una sal o hidrato de los mismos, el cual comprende la etapa de someter a reacción el Compuesto (I) :

donde R es tal como se ha definido anteriormente, el cual se prepara de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1 ó 12, con el Compuesto (V) :

donde X representa un grupo saliente.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque la reacción del Compuesto (I) con el Compuesto (V) se lleva a cabo en presencia de una base y en un disolvente.

26. Procedimiento según la reivindicación 24 ó 25, caracterizado porque el Compuesto (VI) es metanosulfonato de ácido (R, S) -7- (3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridin3-carboxílico o su hidrato.

27. Compuesto (III) :

donde R y P son como se han definido en la reivindicación 1.

28. Compuesto (IV) :

donde R es tal como se ha definido en la reivindicación 1.