Nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 2-imino-tiazolidin-4-ona.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I):
**Fórmula**
en la que:
R1 representa fenilo que está opcionalmente mono, di o tri-substituido, en la que los substituyentes son seleccionados independientemente de alquilo C1-7 y halógeno; y
R2 representa alquilo C1-7;
en el que el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-N≥C≥S, en la que R1 es como se definió para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula R2-NH2, en la que R2 es como se definió para la fórmula (I), seguido por la reacción con bromuro de bromo-acetilo y una base de piridina en presencia del disolvente de diclorometano.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/054752.
Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.
Inventor/es: BOLLI, MARTIN, SCHMIDT, GUNTHER, ABELE,STEFAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D277/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno y átomos de oxígeno o azufre.
PDF original: ES-2410793_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de 2-imino-tiazolidin-4-ona.
Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de los compuestos de 2-iminotiazolidin-4-ona de las fórmulas (I) y (II) . Los presentes compuestos de la fórmula (II) pueden ser utilizados como compuestos intermedios en la preparación de derivados de tiazolidin-4-ona de la fórmula general (II) , dichos derivados están descritos en la solicitud de patente PCT con el número de publicación WO 2005/054215. Estos compuestos de la fórmula general (II) se describen en WO 2005/054215 para actuar como agentes inmunosupresores.
Descripción de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) :
en la que:
R1 representa fenilo que está opcionalmente mono, di o tri-substituido, en la que los substituyentes están seleccionados independientemente de alquilo C1-7 y halógeno; y R2 representa alquilo-C1-7; tal procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-N=C=S, en la que R1 es como se definió para la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula R2-NH2, en la que R2 es como se definió para la fórmula (I) , seguido por la reacción con bromuro de bromo-acetilo y una base de piridina. Preferentemente, el procedimiento anterior es efectuado sin aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios tales como el compuesto intermedio de tiourea que está presente después de hacer reaccionar un compuesto de la estructura 1 con un compuesto de la estructura 2.
Preferentemente, la base de piridina que es utilizada en los procedimientos de preparación descritos aquí es piridina,
lutidina o una colidina, preferentemente piridina. Preferentemente, el procedimiento anterior es utilizado para preparar los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente mono-substituido con alquilo C1-7 (tal como especialmente metilo) o halógeno, y R2 representa alquilo C1-7 (tal como especialmente propilo, isopropilo o butilo) .
Más preferentemente, el procedimiento anterior es utilizado para preparar compuestos de la fórmula (I) , en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente mono-substituido con metilo o cloro, y R2 representa propilo, isopropilo o butilo.
De manera especialmente preferida, el procedimiento anterior es utilizado para preparar los compuestos de la fórmula (I) seleccionados del grupo que consiste de: 2-[ (Z) -isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 3-fenil-2-[ (Z) -propilimino]-tiazolidin-4-ona, 2-[ (Z) -n-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2-[ (Z) -isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 2-[ (Z) -isopropilimino]-3- (3-clorofenil) -tiazolidin-4-ona, y 2-[ (Z) -propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) :
en la que: R1 y R2 son como se definieron para la fórmula (I) anterior; y R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, o halógeno; tal procedimiento comprende preparar un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente y hacer reaccionar tal compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la estructura 3:
Estructura 3
en la que R3 es como se definió para la fórmula (II) anterior.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la fórmula (II) como se describió anteriormente, en la que el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con el compuesto de la estructura 3 en la presencia de ácido acético y una base (especialmente acetato de sodio) , preferentemente a temperaturas elevadas, especialmente a temperaturas entre 40 y 80 °C, preferentemente a 55 °C. La reacción también puede ser llevada a cabo en un solvente no polar tal come tolueno o benceno en la presencia de una amina tal como pirrolidina o piperidina.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) , en la que R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, tal procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-N=C=S, en la que R1 es como se definió para la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula R2-NH2, en la que R2 es como se definió para la fórmula (I) , seguido por la reacción con bromuro de bromo-acetilo y una base de piridina, tal como especialmente piridina, para obtener un compuesto de la fórmula (I) (especialmente en donde la preparación del compuesto de la fórmula (I) ocurre sin aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios) , seguido por la reacción con un compuesto de la estructura 3, en la que R3 es como se definió anteriormente, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) no es aislado y/o purificado, es decir por ejemplo sin algún trabajo acuoso extractivo de la manera acostumbrada y concentración a sequedad.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) como se describió en el párrafo precedente, en donde la preparación del compuesto de la fórmula (I) ocurre en la presencia de diclorometano, seguido por un cambio del solvente para que la reacción con un compuesto de la estructura 3 ocurra en el solvente de ácido acético y en la presencia de una base (especialmente acetato de sodio) , preferentemente a temperaturas elevadas, especialmente a temperaturas entre 40 y 80 °C, preferentemente a 55 °C. La reacción con un compuesto de la estructura 3 también puede ser llevada a cabo en un solvente no polar tal como tolueno o benceno en la presencia de una amina tal como pirrolidina o piperidina.
Preferentemente, los procedimientos anteriores son utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (II) , en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente mono-substituido con alquilo C1-7 (tal como especialmente metilo) ,
o halógeno, R2 representa alquilo de C1-7 (tal como especialmente propilo, isopropilo, o butilo) , y R3 representa hidrógeno, alcoxi C1-7 (tal como especialmente metoxi) o halógeno. 3
Más preferentemente, los procedimientos anteriores son utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (II) , en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente mono-substituido con metilo o cloro, R2 representa propilo, isopropilo o butilo, y R3 representa hidrógeno, metoxi, o cloro.
De manera especialmente preferida, los procedimientos anteriores son utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (II) seleccionados del grupo que consiste de: 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3- (3-cloro-fenil) -tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, y
5. (4-hidroxi—3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (3-clorofenil) -tiazolidin-4-ona. También se prefieren especialmente los procedimientos anteriores que son utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (II) seleccionados del grupo que consiste de:
5. (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) :
Fórmula (I)
en la que:
R1 representa fenilo que está opcionalmente mono, di o tri-substituido, en la que los substituyentes son seleccionados independientemente de alquilo C1-7 y halógeno; y
R2 representa alquilo C1-7;
en el que el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-N=C=S, en la que R1 es como se definió para la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula R2-NH2, en la que R2 es como se definió para la fórmula (I) , seguido por la reacción con bromuro de bromo-acetilo y una base de piridina en presencia del disolvente de diclorometano.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que no se produce ningún aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios.
4. El procedimiento segúnuna cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa fenilo que está opcionalmente mono-substituido con alquilo C1-7 o halógeno, y R2 representa alquilo C1-7.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que R1 representa fenilo que está opcionalmente monosubstituido con metilo o cloro, y R2 representa propilo, isopropilo o butilo.
2. [ (Z) -isopropilimino]-3- (3-clorofenil) -tiazolidin-4-ona, y 2-[ (Z) -propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
7. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II) :
Fórmula (II)
en la que: R1 y R2 son como se definieron para la fórmula (I) en la reivindicación 1; y R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, o halógeno; en el que dicho procedimiento comprende preparar un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y hacer reaccionar tal compuesto de fórmula (I) con un compuesto de la estructura 3:
Estructura 3
en la que R3 es como se definió para la fórmula (II) anterior.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con el compuesto de la estructura 3 en la presencia de ácido acético y una base, a temperaturas elevadas.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 7, tal procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula R1-N-C=S, en la que R1 es como se definió para la fórmula (I) en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula R2-NH2, en la que R2 es como se definió para la fórmula (I) en la reivindicación 1, seguido por la reacción con bromuro de bromo-acetilo y una base de piridina, para obtener un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, seguido por la reacción con un compuesto de la estructura 3, en la que R3 es como se definió en la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) no es aislado y/o purificado.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que la preparación del compuesto de la fórmula (I) se produce en presencia de diclorometano, seguido por un cambio de solvente para que la reacción con un compuesto de la estructura 3 ocurra en el solvente de ácido acético y en presencia de una base, a temperaturas elevadas.
11. El procedimiento según la reivindicacion 9 ó 10, en el que la base de piridina es piridina.
12. El procedimiento segúnuna cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que R1 representa fenilo que está opcionalmente mono-substituido con alquilo de C1-7 o halógeno, R2 representa alquilo C1-7, y R3 representa hidrógeno, alcoxi C1-7, o halógeno.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que R1 representa fenilo que está opcionalmente monosubstituido con metilo o cloro, R2 representa propilo, isopropilo o butilo, y R3 representa hidrógeno, metoxi, o cloro.
14. El procedimiento segúnuna cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, para preparar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3- (3-cloro-fenil) -tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5. (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5. (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, y 5- (4-hidroxi—3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (3-clorofenil) -tiazolidin-4-ona.
15. El procedimiento segúnuna cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, para preparar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 5 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 10 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -isopropilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, 5- (4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona,
5. (3-cloro-4-hidroxi-benc- (Z) -iliden) -2-[ (Z) -propilimino]-3- (o-tolil) -tiazolidin-4-ona, y 15 5- (4-hidroxi-3-metoxi-benc- (Z) -iliden) -2-
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