NUEVO PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB):

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04028159US.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE, GREENFORD, MIDDLESEX UB6 ONN.

Inventor/es: BREEN,GARY,FRANCIS,GLAXOSMITHKLINE, FORTH,MICHAEL,ANTHONY,GLAXOSMITHKLINE, KOPELMAN,SUSAN,SHUMEI,HU, MULLER,FRANCIS,XAVIER, SANDERSON,FRANCIS,DOMINIC,GLAXOSMITHKLINE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 2 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D451/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano.

Clasificación PCT:

  • A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D451/04 C07D 451/00 […] › con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano.
  • C07D453/02 C07D […] › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

Clasificación antigua:

  • A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • C07D453/02 C07D 453/00 […] › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.
NUEVO PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA.

Fragmento de la descripción:

Nuevo procedimiento para preparar derivados de pleuromutilina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados de pleuromutilina.

Antecedentes de la invención

La solicitud de patente internacional nº WO99/21855 (SmithKIine Beecham plc and SmithKIine Beecham Corporation) describe derivados de pleuromutilina de fórmula general (A) o (B):


en las que:

cada n y m es independientemente 0, 1 ó 2;

X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-. -NH-, -CONH-, -NHCONH- y un enlace;

R1 es vinilo o etilo;

R2 es un grupo monocíclico o bicíclico no aromático, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno básicos y está unido por un átomo de carbono del anillo;

R3 es H o OH; o

el resto R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO en la posición 14 de (IA) o (IB) se sustituye por RaRbC=CHCOO en el que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es R2, o Ra y Rb juntos forman R2, o

una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Uno de los compuestos descritos en el documento WO99/21855 es el compuesto de fórmula (C), 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina:


En los ejemplos 50 y 58 del documento WO99/21855 se describen 2 procedimientos para preparar este compuesto. En el primer procedimiento, se añade el 14-metanosulfoniloxiacetato de mutilina al endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-S-tiol en presencia de t-butóxido potásico en etanol, para dar el producto con un rendimiento de 17% basado en la cantidad de material de partida derivado de pleuromutilina, después de purificación. El tiol se preparó a partir del correspondiente compuesto hidroxi por el correspondiente tioacetato. En el segundo procedimiento, se coloca el grupo saliente metanosulfonato en el componente metil-8-azabiciclo[3.2.1]octilo que se añade a la 22-desoxi-22-sulfanilpleuromutilina en presencia de metóxido sódico, para dar el producto con un 27% de rendimiento, basado en la cantidad de material de partida derivado de pleuromutilina, después de purificación.

El documento EP 0013768 describe derivados de pleuromutilina, su producción y uso.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para preparar derivados de pleuromutilina.

Breve descripción de las figuras

la fig. 1 es un espectro de infrarrojo del 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina cristalino medido por ATR (reflectancia total atenuada);

la fig. 2 es un termograma de DSC del 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina cristalino;

la fig. 3 es un patrón de XRPD del 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina cristalino;

la fig. 4 es un espectro de infrarrojos de la sal cristalina de hidrosuccinato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina medido por ATR (reflectancia total atenuada);

la fig. 5 es un termograma de DSC de la sal cristalina de hidrosuccinato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;

la fig. 6 es un patrón de XRPD de la sal cristalina de hidrosuccinato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;

la fig. 7 es un espectro de infrarrojos de la sal cristalina de hidrofumarato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina medido por ATR (reflectancia total atenuada);

la fig. 8 es un termograma de DSC de la sal cristalina de hidrofumarato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;

la fig. 9 es un patrón de XRPD de la sal cristalina de hidrofumarato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;

la fig. 10 es un espectro de infrarrojos de la sal cristalina de hidromaleato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina medido por ATR (reflectancia total atenuada);

la fig. 11 es un termograma de DSC de la sal cristalina de hidromaleato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;

la fig. 12 es un patrón de XRPD de la sal cristalina de hidromaleato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;

la fig. 13 es un espectro de infrarrojos de la sal cristalina de tosilato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina medido por ATR (reflectancia total atenuada);

la fig. 14 es un termograma de DSC de la sal de tosilato cristalina de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;

la fig. 15 es un patrón de XRPD de la sal cristalina de tosilato de 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se ha encontrado un nuevo procedimiento para preparar derivados de pleuromutilina usando un tiol en un sistema de catálisis de transferencia de fase. El procedimiento de catálisis de transferencia de fase proporciona una síntesis más eficaz, con mejor rendimiento, y evita una etapa de cromatografía para purificar el producto de reacción.

Por lo tanto, en una realización la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB):


en las que:

m es 0, 1 ó 2;

R1 es vinilo o etilo;

R2 es un grupo monocíclico o bicíclico no aromático opcionalmente sustituido, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno básico y unido por un átomo de carbono del anillo;

R3 es H u OH; o

una sal, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable;

cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):


en las que:

Y es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

R1A y R3A son R1 y R3 como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o grupos que se pueden convertir en R1 y R3 respectivamente, y

RL es un grupo saliente, OH o NH2;

con un compuesto tiol de fórmula (III):

(III)R2A-(CH2)m-SH

en la que:

R2A y R2 son como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede convertir en R2, y

m es como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB);

en un sistema de catálisis de transferencia de fase;

y después, cuando sea necesario o se desee,

convertir Y en hidrógeno,

convertir un grupo R1A, R2A o R3A en un grupo R1, R2 o R3, y/o

convertir un grupo R1, R2 o R3 en otro grupo R1, R2 o R3 .

Preferiblemente, m es 0 ó 1. En particular, m es 0.

Preferiblemente, R1 y R1A son vinilo.

Preferiblemente, R2A es R2. Cuando R2 es monocíclico, normalmente contiene de 4 a 8 átomos en el anillo, y cuando es bicíclico, normalmente contiene de 5 a 10 átomos en cada anillo, y está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen...

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB):


en las que:

m es 0, 1 ó 2;

R1 es vinilo o etilo;

R2 es un grupo monocíclico o bicíclico no aromático opcionalmente sustituido, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno básico y unido por un átomo de carbono del anillo;

R3 es H u OH; o

una sal, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable;

cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):


en las que:

Y es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

R1A y R3A son R1 y R3 como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o grupos que se pueden convertir en R1 y R3 respectivamente, y

RL es un grupo saliente, OH o NH2;

con un compuesto tiol de fórmula (III):

(III)R2A-(CH2)m-SH

en la que:

R2A y R2 son como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede convertir en R2, y

m es como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB);

en un sistema de catálisis de transferencia de fase;

y después, cuando sea necesario o se desee,

convertir Y en hidrógeno,

convertir un grupo R1A, R2A o R3A en un grupo R1, R2 o R3, y/o

convertir un grupo R1, R2 o R3 en otro grupo R1 , R2 o R3.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que m es 0 ó 1.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que m es 0.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R1A son vinilo.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es un grupo bicíclico opcionalmente sustituido.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que R2 es azabiciclo[3.2.1]octilo opcionalmente sustituido con alquilo.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, para preparar el 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que RL es un grupo saliente seleccionado de 4-CH3C6H4SO2O (tosilato), CH3SO2O (mesilato), F3CSO2O, I, Br y Cl.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que RL es un grupo saliente CH2SO2O (mesilato).

10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sistema de catálisis de transferencia de fase comprende una disolución de un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) y un catalizador de transferencia de fase en un disolvente orgánico, una disolución acuosa ácida de un compuesto tiol de fórmula (III) o una disolución acuosa de una sal de adición de ácido de un compuesto tiol de fórmula (III), y una disolución acuosa de una base inorgánica.


 

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