NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE THOC.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

Nuevo procedimiento para la preparación de THOC.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de indoles como por ejemplo la 1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona, y derivados de la misma.

La 1,2,3,9-tetrahidro-carbazol-4-ona (THOC) y derivados de la misma pueden emplearse como productos intermedios en el procedimiento para la preparación de por ejemplo substancias activas valiosas en medicamentos, por ejemplo como un producto intermedio en el procedimiento para la preparación de un derivado de la carbazolil-(4)-oxipropanolamina, de fórmula:

en donde

R⁵ y R⁶ son independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CONH₂-, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, benciloxilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

R⁵ y R⁶ representan conjuntamente metilendioxilo,

por ejemplo, el (1-(carbazol-4-iloxi-3-((2-(o-metoxifenoxi)etil)amino)-2-propanol (por ejemplo EP 004.920) o carvedilol. Un medicamento que contiene carvedilol para el tratamiento de pacientes que sufren de hipertensión o fallo cardíaco congestivo está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre registrado de Dilatrend®.

En una versión, la presente invención consiste en un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

en donde ambos R⁷ son, independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o son conjuntamente, -CH₂-CH₂-CH₂-, y comprende la ciclación de un compuesto de fórmula II:

en donde ambos R⁷ son, independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o son conjuntamente, -CH₂-CH₂-CH₂-, y Hal es halógeno, por ejemplo, I, Br ó Cl, en presencia de un catalizador de paladio en una cantidad en el margen de 0,00001 a menos de 5 moles %.

Ejemplos de un catalizador de paladio incluyen com-puestos orgánicos de paladio como por ejemplo, el Pd (PPh₃)₄, en donde Ph es fenilo, trans-di(µ-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio (II), y cloruro de bis(acetonitrilo)-paladio (II), sales de paladio como por ejemplo PdCl₂, u otra sal sin adición de ligandos, por ejemplo, el acetato de paladio; y catalizadores de paladio sobre un soporte sólido, como por ejemplo, el Pd (PPh₃)₄ unido a polímero, por ejemplo, comercialmente disponible a partir de suministrado-res como Aldrich, por ejemplo con el número de catálogo 511579, y 5% de Pd/C, por ejemplo 5% de Pd/C, 50% de H₂O tipo E 105 CA/W, ó tipo E10N/W; 10% de Pd/C, por ejemplo 10% de Pd/C 50% de H₂O tipo K-0220 a partir de suministradores como Heraeus y Degussa; y un catalizador de paladio microencapsulado.

Ejemplos de un catalizador de paladio microencapsulado incluyen los catalizadores preparados por inmovilización del paladio, por ejemplo el paladio coloidal o el acetato de paladio, opcionalmente con ligandos activadores dentro de una concha microcápsula de polímero permeable. Por ejemplo, un catalizador microencapsulado puede prepararse disolviendo o dispersando un catalizador en una primera fase (por ejemplo una fase orgánica), dispersando la primera fase en una segunda, fase continúa (por ejemplo una fase acuosa), para formar una emulsión, haciendo reaccionar una o más materiales formadores de la pared de la microcápsula en la interfaz entre la primera fase dispersa y la segunda fase continua para formar una concha de polímero microcápsula, encapsulando el núcleo de la primera fase dispersa y opcionalmente recubriendo las microcápsulas de la fase continua. El catalizador encapsulado puede recubrirse del medio de reacción y reciclarse como se describe por ejemplo, en la patente WO 2003006151, por ejemplo dentro de una matriz de poliurea altamente reticulada, por ejemplo, Pd(0)EnCat^TMNP (30% de contenido matriz, 0,4 mmmoles Pd/g), la cual puede adquirirse comercialmente en Sigma-Aldrich, por ejemplo con el número de catálogo 65.366-7.

La reacción puede tener lugar en un disolvente como por ejemplo el NMP, DMF, etanol ó H₂O en etanol.

La reacción puede tener lugar en presencia de una base como por ejemplo el NaOH, y bases orgánicas como la trietilamina y la tripropilamina, o de una sal de un ácido orgánico o inorgánico como por ejemplo el acetato de sodio, el NaHCO₃, ó Na₂CO₃.

El procedimiento puede efectuarse a una temperatura en el margen desde la temperatura ambiente (RT) hasta el punto de ebullición correspondiente del disolvente empleado, por ejemplo a 135ºC ó 140ºC.

El procedimiento puede efectuarse durante un período de tiempo desde 1 hora a 72 horas, por ejemplo, durante 20 horas ó 14 horas, por ejemplo, durante la noche.

El procedimiento puede efectuarse en presencia de un ligando extra adicional, por ejemplo, el cloruro de tetrafenilfosfonio.

El catalizador puede eliminarse a partir de la mezcla de reacción, mediante procedimientos ya conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante extracción o mediante succión. La eliminación puede tener lugar a temperaturas en el margen desde RT hasta por debajo del correspondiente punto de ebullición, por ejemplo en un margen desde 80 hasta 90ºC. El catalizador eliminado, puede lavarse una o varias veces con un disolvente, por ejemplo con el disolvente empleado en la reacción, por ejemplo con NMP.

Mediante el procedimiento anterior, el compuesto de fórmula I puede obtenerse con un rendimiento desde el 35 al 100%, por ejemplo desde el 60 al 90%, por ejemplo desde el 70 al 90%, por ejemplo desde el 80 al 90%. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula II en donde Hal es Br ó I, con un rendimiento desde el 70 al 100%, por ejemplo, desde el 80 al 90%; ó el compuesto de fórmula I puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula II en donde Hal es Cl, con un rendimiento desde el 35 al 100%, por ejemplo, desde el 35 al 70%.

Mediante el procedimiento anterior, el compuesto de fórmula I puede obtenerse con una pureza desde el 50 hasta el 99,5% (HPLC) por ejemplo desde el 90 al 99,5% (HPLC), por ejemplo desde el 98 hasta el 99,5% (HPLC).

Mediante la purificación mediante por ejemplo agitación o decocción o cristalización en un disolvente orgánico, en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, o en agua, por ejemplo el etanol o etanol/agua o agua, el compuesto de fórmula I preparado por el procedimiento anterior puede obtenerse con una pureza del 98 al 100% (HPLC) por ejemplo del 99,5 al 100% (HPLC).

En otra versión de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende, la ciclación de un compuesto de fórmula II en presencia de un catalizador de paladio en una cantidad en el margen desde 0,00001 hasta menos del 5% molar, en donde en las fórmulas I y II, ambos R⁷ juntamente, son -CH₂-CH₂-CH₂-.

En otra versión,...

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

En donde ambos R⁷ son, independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntamente son, -CH₂-CH₂-CH₂-; en donde

(a) un compuesto de fórmula III:

en donde Hal es halógeno, por ejemplo Cl, Br ó I;

se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV

En donde ambos R⁷ son, independientemente entre sí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntamente son, -CH₂-CH₂-CH₂-; en presencia de un ácido o una mezcla de un ácido y un disolvente orgánico;

(b) seguido por la adición opcional de un disolvente extra y mediante neutralización con una base, y

(c) ciclación en presencia de un catalizador metálico y una base;

en donde el procedimiento consiste en una serie de reacciones que se realizan todas ellas en un mismo reactor.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en las fórmulas I y IV ambos R⁷ son juntamente, -CH₂-CH₂-CH₂-.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el catalizador metálico es el Pd(PPh₃)₄, en donde Ph es fenilo, cloruro de trans-di(µ-acetato)bis[o-(di-o-tolil-fosfino)bencil]dipaladio (II), cloruro de bis-(acetonitrilo)-paladio (II), una sal de paladio o un catalizador de paladio sobre un soporte sólido.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el catalizador metálico se añade a la mezcla de reacción después de la neutralización.