Nuevo péptido y composición cosmética y/o farmacéutica que lo contiene.

Péptido de fórmula general (I)

R1-(AA)n-IIe-X1-Leu-X2-Phe-Leu-X3-(AA)p-R2

en la que,

X1, X2, X3 son la arginina, la lisina o la histidina,

AA representa cualquier aminoácido, otro que la asparagina o la glutamina, o uno de sus derivados, y n y pson números enteros, incluidos entre 0 y 4.

R1 representa la función amino primaria del aminoácido N-terminal, libre o substituido por un grupo protectorque puede ser elegido entre un grupo acetilo, grupo benzoílo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo,R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o substituido por ungrupo protector que puede ser elegido entre una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYYcon Y que representa una cadena alquilo de C1 a C4,

Dicha secuencia de fórmula general (I) puede incluir substituciones de aminoácidos X1 a X3 por otrosaminoácidos químicamente equivalentes

Nuevo péptido y composición cosmética y/o farmacéutica que lo contiene La presente invención se refiere al ámbito cosmético y farmacéutico y, en particular, al ámbito de la dermatología. La presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I) : R1 - (AA) n -IIe-X1-Leu-X2-Phe-X2-Phe-Leu- X3- (AA) p-R2, destinado a estimular la síntesis de las principales proteínas de la matriz extracelular de la piel. La presente invención se refiere también a una composición cosmética, nutracéutica o farmacéutica que incluye un péptido de fórmula general (I) , como agente activo. La invención también guarda relación con la utilización de este nuevo agente activo, en una composición cosmética o nutracéutica, destinada a prevenir y/o luchar contra las manifestaciones del envejecimiento cutáneo, a estimular la regeneración cutánea y a reestructurar la dermis. La invención también guarda relación con la utilización de este nuevo agente activo, por vía oral o tópica, para la realización de una composición farmacéutica bucal destinada a proteger o a tratar las mucosas bucales y las encías (tejidos conjuntivos no mineralizados del periodonto) .

La piel es un órgano vital formado por varias capas (dermis, capas proliferantes y stratum corneum) que cubre toda la superficie del cuerpo y asegura esencialmente una función de barrera, frente al entorno exterior. Constituida por agua, fibras de elastina y fibras de colágeno, envueltas en una matriz intersticial de proteoglicanos, la dermis es el tejido de apoyo de la piel. La dermis está vascularizada, lo que le permite aportar a la epidermis, energía y nutrientes, y desempeñar un papel primordial en la termoregulación y la cicatrización. Los fibroblastos son las principales células de la dermis. Se localizan esencialmente en la dermis papilar, cercana a la epidermis, y están poco representados en la dermis profunda, llamada dermis reticular. Están especializados en la síntesis de dos tipos de fibras proteicas: las fibras de colágeno y las fibras de elastina, componentes de la matriz extracelular. Las primeras representan un 70% de las fibras dérmicas y le otorgan su resistencia a las tensiones y a las tracciones, mientras que las segundas le dan sus propiedades elásticas.

El envejecimiento cutáneo es un fenómeno complejo, debido a numerosos factores endógenos y exógenos. Clínicamente, se observa que aparecen arrugas y surcos, una pérdida de elasticidad cutánea, una relajación de los tejidos cutáneos y subcutáneos. Desde un punto de visto histológico, el envejecimiento cutáneo se caracteriza, entre otros, por una disminución global del espesor de la piel y, en particular, de la dermis; una disminución de la renovación celular, una disminución de la densidad y de la organización de fibras de colágeno y de elastina de la matriz extracelular.

Asimismo, por manifestaciones cutáneas del envejecimiento, se entienden todas las modificaciones del aspecto exterior de la piel y de las faneras, debidas al envejecimiento como, por ejemplo, las arrugas, surcos, pero también una disminución de las propiedades elásticas y de la firmeza de la piel, un proceso más lento de la cicatrización. Estas modificaciones pueden deberse al envejecimiento intrínseco o a una exposición a los rayos ultravioletas (UV) .

Se ofrecen numerosas pistas de investigación, para luchar contra el envejecimiento, entre ellas la protección contra los estreses medioambientales (sol, contaminaciones…) , la activación de la regeneración celular, el refuerzo de la matriz extracelular (colágeno y elastina) . Estudios han demostrado recientemente la importancia de la adhesión entre las células epidérmicas (queratinocitos) ; dicha adhesión es necesaria para la cohesión de la epidermis, pero también para la comunicación celular, en el tratamiento de las pieles maduras.

Los profesionales en sanidad y cosmética investigan pues constantemente principios activos, realmente eficaces y con un amplio espectro de acción. Además, dichos activos han de tener una alta compatibilidad dermatológica, de forma que no haya ninguna reacción de irritación, en ningún usuario incluso en los más sensibles. De modo que sigue existiendo la necesidad de desarrollar activos dermatológicos y/o cosméticos, muy eficientes, a la vez que con un amplio espectro de acción a nivel de la piel, de las faneras y de las mucosas.

La búsqueda de agentes activos, capaces de prevenir o de luchar contra las manifestaciones del envejecimiento cutáneo, o también de limitar los daños causados por las agresiones exteriores, como las exposiciones prolongadas a los UV, es una preocupación importante en la investigación médica y cosmética. En este respecto, se han propuesto principios activos de naturaleza peptídica, capaces de actuar en la matriz extracelular (FR 2837098, FR 2827174, FR 2827170, US 5696229, EP 1112057) . Pero hasta la fecha, todavía no se ha descrito ningún péptido, tal y como divulgado en la presente invención.

Los inventores han, en efecto, puesto en evidencia una actividad cosmética y terapéutica, en particular dermatológica, de un péptido. Se ha evidenciado, en particular, que este péptido, al ser aplicado en la piel, estimula la síntesis de las moléculas de la matriz extracelular, como la fibronectina, el colágeno de tipo I y el colágeno de tipo III, las queratinas. Dichas propiedades pueden ser ventajosamente aprovechadas para preparar composiciones capaces de prevenir y de luchar contra las manifestaciones del envejecimiento cutáneo, estimular la regeneración cutánea y reestructurar la dermis.

Por “aplicación tópica” se entiende el hecho de aplicar o de extender el agente activo, según la invención, o una composición que lo contenga, en la superficie de la piel o de una mucosa.

Por “cosmetológicamente o dermatológicamente aceptable”, se entiende que el agente activo, según la invención, o una composición que lo contenga, es adecuado para entrar en contacto con la piel o una mucosa, sin provocar reacciones de toxicidad o de intolerancia.

Por “nutracéutico”, se entiende un método de cuidado de la piel que implica la administración de agentes activos mediante vías otras que tópica, a sujetos que disfrutan de una buena salud y que quieren mejorar o mantener su apariencia física.

Por “reestructuración de la dermis”, se entiende una mejora de la organización, de la densidad y de la orientación de las fibras de colágeno.

Por la expresión “biológicamente activo”, se entiende “que tiene una actividad in vivo o in vitro, característica de la actividad del agente activo, según la invención”.

Asimismo, la invención tiene por primer objeto un péptido cuyo número de aminoácidos está incluido entre 3 y 7, y que posee una secuencia que responde a la fórmula general (I) : R1- (AA) n-IIe-X1-Leu-X2-Phe-Leu-X3- (AA) p-R2 En la cual, X1, X2 o X3 es la arginina, la lisina o la histidina, AA representa cualquier aminoácido, otro que la asparagina o la glutamina, o uno de sus derivados, y n y p son números enteros incluidos entre 0 y 4, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, libre o substituida por una combinación protectora que puede ser elegida entre un grupo acetilo, un benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o substituido por una combinación protectora que se puede elegir entre una cadena de alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y que representa una cadena de alquilo de C1 a C4, Dicha secuencia de fórmula general (I) puede incluir substituciones de aminoácidos X1 a X3 por otros aminoácidos químicamente equivalentes.

Según un método de realización de la invención particularmente preferido, el péptido biológicamente activo es de secuencia:

(SEQ ID n°1) Arg-Phe-Leu-Arg (SEQ ID n°2) Leu-Arg-Phe-Leu-Arg (SEQ ID n°3) Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg (SEQ ID n°4) IIe-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg (SEQ ID n°5) IIe-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg-NH 2 (SEQ ID n°6) IIe-Lys-Leu-Arg-Phe-Leu-His (SEQ ID n°7) IIe-Lys-Leu-Arg-Phe-Leu-His-NH 2 (SEQ ID n°8) IIe-His-Leu-Lys-Phe-Leu-Arg (SEQ ID n°9) IIe-His-Leu-Lys-Phe-Leu-Arg-NH 2 (SEQ ID n°10) IIe-Lys-Leu-His-Phe-Leu-Lys

Según un modo de realización particularmente interesante, el péptido biológicamente activo corresponde a la secuencia SEQ ID n°4.

Según otro modo de realización particularmente interesante, el péptido biológicamente activo corresponde a la secuencia SEQ ID n°5.

La invención abarca también formas homólogas de estas secuencias. El término... [Seguir leyendo]

1. Péptido de fórmula general (I) R1- (AA) n-IIe-X1-Leu-X2-Phe-Leu-X3- (AA) p-R2 en la que, X1, X2, X3 son la arginina, la lisina o la histidina, AA representa cualquier aminoácido, otro que la asparagina o la glutamina, o uno de sus derivados, y n y p

son números enteros, incluidos entre 0 y 4.

R1 representa la función amino primaria del aminoácido N-terminal, libre o substituido por un grupo protector que puede ser elegido entre un grupo acetilo, grupo benzoílo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo,

R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o substituido por un grupo protector que puede ser elegido entre una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y que representa una cadena alquilo de C1 a C4,

Dicha secuencia de fórmula general (I) puede incluir substituciones de aminoácidos X1 a X3 por otros aminoácidos químicamente equivalentes.

2. Péptido conforme a las reivindicaciones 1, caracterizado por corresponder a una de las siguientes secuencias:

(SEQ ID n°4) IIe-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg (SEQ ID n°5) IIe-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg-NH 2 (SEQ ID n°6) IIe-Lys-Leu-Arg-Phe-Leu-His (SEQ ID n°7) IIe-Lys-Leu-Arg-Phe-Leu-His-NH 2 (SEQ ID n°8) IIe-His-Leu-Lys-Phe-Leu-Arg (SEQ ID n°9) IIe-His-Leu-Lys-Phe-Leu-Arg-NH 2 (SEQ ID n°10) IIe-Lys-Leu-His-Phe-Leu-Lys

3. Péptido conforme a la reivindicación 2, caracterizado por corresponder a la secuencia SEQ ID n°4.

4. Péptido conforme a la reivindicación 2, caracterizado por corresponder a la secuencia SEQ ID n°5.

5. Péptido conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por tener al menos un grupo funcional protegido por un grupo protector, dicho grupo protector siendo o una acilación o una acetilación de los extremos amino-terminales, o una amidación o una esterificación de los extremos carboxi-terminales, o ambos.

6. Composición cosmética o farmacéutica caracterizada por contener en un medio aceptable fisiológicamente, como agente activo, una cantidad eficaz de péptido definido conforme a las reivindicaciones 1 a 5, previamente solubilizado en uno o varios solventes aceptables desde un punto de vista cosmético o farmacéutico, como el agua, el glicerol, el etanol, el propilenglicol, el butilenglicol, el dipropilenglicol, los diglicoles etoxilados o propoxilados, los polioles cíclicos, la vaselina, un aceite vegetal o cualquier mezcla de estos solventes.

7. Composición cosmética o farmacéutica conforme a la reivindicación 6, caracterizada por el hecho que dicho péptido está presente en una concentración incluida entre 0, 0005 y 500 ppm aproximadamente, y preferentemente en una concentración incluida entre 0, 01 y 5 ppm.

8. Composición conforme a una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizada por contener además un agente activo hidratante, y/o un agente activo antiarrugas, y/o un agente activo aclarador.

9. Utilización de una cantidad eficaz de péptido, tal y como definida en una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente activo, solo o asociado con al menos otro agente activo, en una composición cosmética o nutracéutica, destinada a prevenir y/o a luchar contra las manifestaciones del envejecimiento cutáneo y/o del fotoenvejecimiento cutáneo.

10. Utilización de una cantidad eficaz de péptido, tal y como definida en una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente activo, solo o asociado con al menos otro agente activo, en una composición cosmética o nutracéutica, destinada a estimular la regeneración cutánea.

11. Utilización de una cantidad eficaz de péptido, tal y como definida en una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente activo, solo o asociado con al menos otro agente activo, en una composición cosmética o nutracéutica, destinada a prevenir los daños causados en la piel por una exposición al sol o a un entorno agresivo, y/o a proteger la piel y las mucosas de las agresiones exteriores.

12. Utilización de una cantidad eficaz de péptido, tal y como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente activo, solo o asociado con al menos otro agente activo, en una composición cosmética o nutracéutica destinada a reestructurar la dermis y la matriz extracelular.

13. Utilización de una cantidad eficaz de péptido, tal y como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como agente activo, solo o asociado con al menos otro agente activo, para preparar una composición farmacéutica destinada a acelerar la cicatrización o a prevenir o tratar las patologías relacionadas con un defecto de cicatrización de la piel y de las mucosas, como las úlceras en las piernas, las recesiones gingivales, las gingivitis y las úlceras córneas.