Un procedimiento para la preparación de una sal de amonio cuaternaria de (S)-5-metoxi-2-[[(4metoxi-3,

5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (esomeprazol), donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre: (A) grupo alquilo C1-C14 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O-, cicloalquilo C3-C12 (cuyo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, oxo, R23aOC(O)-, (R23b)(R23c)NC(O)-, R23dC(O)N(R23e)-, R23f(O)O-, R23gOC(O)-NH-, (R23h)(R23j)NC(O)O-), arilo o Het 1 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, -CH2OH, halógeno, oxo, nitro, alcoxi C1-C7, R24aOC(O)-, (R24b)(R24c)NC(O)-, R24dC(O)N(R24e)-, R24fC(O)O-, R24gOC(O)-NH-, (R24h)(R24j)NC(O)O-, arilo, Het 3 o R25C(O)- (cuyo arilo y Het 3 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro)); R6 -O-(CH2)m, -O-, R7aOC(O)-, (R7b)(R7c)NC(O)-, R7dC(O)N(R7e)-, R7fC(O)O-, R7gC(O)S-, R7hOC(O)N(R7j)-, (R7k)(R7l)NC(O)O-, R7mOC(O)O-, R8-SO2-NH-, ftalimido, succinimido, R9C(O)-, R10-(CH2)n- C(O)-, (R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-); (B) arilo o Het 2 (ambos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R12aOC(O)-, (R12b)(R12c)NC(O)-, R12dC(O)N(R12e)-, R12fC(O)O-, R12gOC(O)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 4 ), R13C(O)-, (R14a)(R14b)N-); o R1 y R2 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-14 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, arilo o Het 7 ), R15O-, R16aOC(O)-, (R16b)(R16c)NC(O)-, R16dC(O)N(R16e)-, R16f(O)O-, R16gOC(O)NR16h-, (R16j)(R16k)NC(O)O-, R17C(O)-, arilo o Het 5 (cuyo arilo y Het 5 están opcionalmente sustituidos por uno o más de alquilo C1-C7, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, halógeno, R26aOC(O)-, (R26b)(R26c)NC(O)-, R26dC(O)N(R26e)-, R26fC(O)O-, R26gOC(O)NH-, (R26h)(R26j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo (cuyo fenilo o benzoílo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C5 C(O)O-)), ftalimido, succinimido o (R18a)(R18b)(R18c)C-C(O)O-; o R1, R2 y R3 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-16 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, oxo, arilo o Het 8 ), R19O-, R20C(O)-, arilo y Het 6 (cuyo arilo y Het 6 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, oxo, R27aOC(O)-, (R27b)(R27c)NC(O)-, R27dC(O)N(R27e)-, R27fC(O)O-, R27gOC(O)-NH, (R27h)(R27j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo), R21aOC(O)-, (R21b)(R21c)NC(O)-, R21dC(O)N(R21e)-, R21fC(O)O-, R21gOC(O)-NR21h-, (R21j)(R21k)NC(O)O-, ftalimido, succinimido o (R22a)(R22b)(R22c) C-C(O)O-; R se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo, Het 9 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C6); R6 se selecciona entre arilo o Het 10 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R28aOC(O)-, (R28b)(R28c)NC(O), R28dC(O)N(R28e)-, R28fC(O)O-, R28gOC(O)-NH-, (R28h)(R28j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 11 ); de R7a a R7m se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het 12 (cuyo alquilo C1-C7, arilo y Het 12 están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R29aOC(O)-, (R29b)(R29c)NC(O)-, R29dC(O)N(R29e)-, R29fC(O)O-, R29gOC(O)-NH-, (R29h)(R29j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 13 ); R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het 14 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6); R9 se selecciona entre alquilo C1 - C12 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por R30OC(O)-), cicloalquilo C3-C12 (cuyo grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente además por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R31aOC(O)-, (R31b)(R31c)NC(O)-, R31dC(O)NR31e-, R31fC(O)O-, R31gC(O)N(R31h)-, (R31j)(R31k)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het 15 ), arilo o Het 16 (cuyo arilo y Het 16 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres de los grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, etilendioxi, halógeno, R32aOC(O)-, (R32b)(R32c)NC(O)-, R32dC(O)NR32e-, R32fC(O)O-, R32gOC(O)NH-, (R32h)(R32j)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het 17 ); R se selecciona entre arilo y Het 18 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, -COOH, etilendioxi); R11a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; R11b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1- C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R33aOC(O)-, (R33b)(R33c)NC(O)-, R33dC(O)N(R33e)-, R33fC(O)O-, R33gOC(O)-NH-, (R33h)(R33j)NC(O)O-); R11c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6, fenilo (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R34aOC(O)-, (R34b)(R34c)NC(O)-, R34dC(O)N(R34e)-, R34fC(O)O- , R34gOC(O)NH-, (R34h)(R34j)NC(O)O-); de R12a a R12k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo, Het 19 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R35aOC(O)-, (R35b)(R35c)NC(O)-, RdC(O)N(R35e)-, R35fC(O)O-, R35gOC(O)-NH-, (R35h)(R35j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 20 ); R13 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R14a a R14b se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het 21 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6); de R16a a R16k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het 22 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R36aOC(O)-, (R36b)(R36c)NC(O)-, R36dC(O)N(R36e)-, R36fC(O)O- , R36gOC(O)-NH-, (R36h)(R36j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 23 ; R17 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R18a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; R18b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1- C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R37aOC(O)-, (R37b)(R37c)NC(O)-, R37dC(O)N(R37e)-, R 37f C(O)O-, R37gOC(O)-NH-, (R37h)(R37j)NC(O)O-); R18c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R38aOC(O)-, (R38b)(R38c)NC(O)-, R38dC(O)N(R38e)-, R38fC(O)O-, R38gOC(O)-NH-, (R38h)(R38j)NC(O)O-); R19 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het 24 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6); R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; de R21a a R21k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het 25 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R39aOC(O)-, (R39b)(R39c)NC(O)-, R39dC(O)N(R39e)-, R39fC(O)O- , R39gOC(O)-NH-, (R39h)(R39j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 26 ); R22a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; R22b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1- C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R40aOC(O)-, (R40b)(R40c)NC(O)-, R40dC(O)N(R40e)-, R40fC(O)O-, R40gOC(O)NH-, (R40h)(R40j)NC(O)O-); R22c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R41aOC(O)-, (R41b)(R41c)NC(O)-, R41dC(O)N(R41e)-, R41fC(O)O-, R41gOC(O)NH-, (R41h)(R41j)NC(O)O-); de R23a a R23j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R24a a R24j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo o Het 27 (cuyo arilo y Het 27 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro); de R26a a R26j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R27a a R27j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R28a a R28j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R29a a R29j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R30 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R31a a R31k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R32a a R32j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R33a a R33j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R34a a R34j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R35a a R35j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R36a a R36j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R37a a R37j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R38a a R38j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R39a a R39j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R40a a R40j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R41a a R41j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; Los grupos Het (de Het 1 a Het 27 ) incluyen aquellos sistemas anulares que tienen un número total de átomos en el sistema anular de entre cinco y doce átomos y que contienen de 1 a 5 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S) y OH; m es un número entero seleccionado entre 1 y 5; n es un número entero seleccionado entre 1 y 3. cuyo procedimiento comprende las siguientes etapas: (i): mezclar esomeprazol y N + (R1)(R2)(R3)(R4)X - ; donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido más arriba; X - se selecciona entre Cl - , Br - , I - , carboxilatos de alquilo C1-C6, sulfonatos de alquilo C1-C6, HSO4 - en un sistema disolvente acuoso que comprende más que 40 % p/p de carbonato potásico; (ii): añadir un disolvente de hidrocarburo clorado inmiscible en agua; (iii): aislar la fase orgánica; (iv): recuperar el compuesto de fórmula I

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de sales de (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (esomeprazol), en una forma pura y aislada. 5

Antecedentes de la invención y la técnica anterior

El compuesto 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3 ,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, con el nombre genérico omeprazol y sales terapéuticamente aceptables del mismo, se describen en la patente europea EP 0 005 129.

El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto quiral, en el que el átomo de azufre es el centro 10 estereogénico. Por eso, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos diferentes enantiómeros, el enantiómero R y S del omeprazol, denominado en este documento R-omeprazol y S-omeprazol, teniendo el último el nombre genérico de esomeprazol. La configuración absoluta de los enantiómeros de omeprazol se ha determinado por un estudio de rayos X de un derivado N-alquilado del enantiómero R.

El omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la bomba de protones, y son útiles como 15 agentes antiúlcera. En un sentido más general, pueden usarse el omeprazol y el esomeprazol para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y especialmente en seres humanos.

Se describen sales alcalinas específicas de omeprazol en la patente europea EP 0 124 495. En este documento, se describen sales de amonio cuaternarias y sales de guanidina del omeprazol. El 20 documento WO 97/41114 describe procedimientos para la preparación de la sal de magnesio de bencimidazoles, incluyendo la sal de magnesio del omeprazol.

Ciertas sales de los enantiómeros individuales del omeprazol y su preparación se describen en el documento WO 94/27988, por ejemplo, se mencionan sales de amonio cuaternarias de esomeprazol. Las sales de esomeprazol descritas tienen mejores propiedades farmacocinéticas y metabólicas, lo que 25 proporciona un mejor perfil terapéutico, tal como un menor grado de variación interindividual. Los documentos WO 96/02535 y WO 98/54171 describen los procedimientos preferidos para preparar el esomeprazol y sus sales.

En la formulación de composiciones farmacéuticas, es importante que el ingrediente farmacéutico activo esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar de forma conveniente. 30 Esto tiene importancia, no solo desde el punto de vista de la obtención de un procedimiento de fabricación comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la fabricación posterior de las formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, una forma de administración oral tal como los comprimidos) que comprenden el ingrediente farmacéutico activo.

Además, en la fabricación de composiciones farmacéuticas orales, es importante que se 35 proporcione un perfil de concentración en plasma fiable, reproducible y constante del ingrediente farmacéutico activo después de la administración a un paciente.

La estabilidad química, la estabilidad en estado sólido, y la "estabilidad de almacenamiento" del ingrediente farmacéutico activo son propiedades importantes para un compuesto farmacéutico activo. El ingrediente farmacéutico activo, y las composiciones que lo contienen, deben poderse almacenar de 40 forma efectiva durante periodos considerables de tiempo, sin mostrar un cambio significativo en las características fisico-químicas del ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una sal de amonio cuaternaria 45 de esomeprazol de fórmula I

donde

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre

(A) grupo alquilo C1-C14, cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O-, cicloalquilo C3-C12 (cuyo cicloalquilo está 5 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, oxo, R23aOC(O)-, (R23b)(R23c)NC(O)-, R23dC(O)N(R23e)-,

R23fC(O)O-, R23gOC(O)-NH-, (R23h)(R23j)NC(O)O-), arilo o Het1 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, -CH2OH, halógeno, oxo, nitro, alcoxi C1-C7, R24aOC(O)-, (R24b) (R24c)NC(O)-, R24dC(O)NCR24e)-, R24fC(O)O-, R24gOC(O)-NH-, 10 (R24h)(R24j)NC(O)O-, arilo, Het3 o R25C(O)- (cuyo arilo y Het3 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, nitro); R6 -O-(CH2)m-O-, R7aOC(O)-, (R7b)(R7c)NC(O)-, R7dC(O)N(R7e)-, R7fC(O)O-, R7gC(O)S-, R7hOC(O)N(R7j)-, CR7k)(R7l)NC(O)O-, R7mOC(O)O-, R8-SO2-NH-, ftalimido, succinimido, R9C(O)-, R10-(CH2)n- C(O)- o (R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-; 15

(B) arilo o Het2 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R12aOC(O)-, (R12b)(R12c)NC(O)-, R12dC(O)N(R12e)-, R12fC(O)O-, R12gOC(O)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het4), R13C(O)- o (R14a)(R14b)N-);

o R1 y R2 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-14 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo 20 grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, arilo o Het7), R15O-, R16aOC(O)-, (R16b)(R16c)NC(O)-, R16dC(O)N(16e)-, R16fC(O)O-, R16gOC(O)NR16h-, (R16j)(R16k)NC(O)O-, R17C(O)-, arilo o Het5 (cuyo arilo o Het5 están opcionalmente sustituidos por uno o más de alquilo C1-C7, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, halógeno, R26aOC(O)-, (R26b)(R26c)NC(O)-, R26dC(O)N(R26e)-, R26fC(O)O-, R26gOC(O)NH-, (R26h)(R26j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo (cuyo fenilo o 25 benzoílo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos o alquilo C1-C5 C(O)O-) ), ftalimido, succinimido o (R18a)(R18b)(R18c)C(O)O-;

o R1, R2 y R3 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-16 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, 30 oxo, arilo o Het8), R19O-, R20C(O)-, arilo o Het6 (cuyo arilo o Het6 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, oxo, R27aOC(O)-, (R27b)(R27c)NC(O)-, R27dC(O)N(R27e)-, R27fC(O)O-, R27gOC(O)-NH-, (R27h)(R27j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo), R21aOC(O)-, (R21b)(R21c)NC(O)-, R21dC(O)N(R21e)-, R21fC(O)O-, R21gOC(O)-NR21h-, (R21j)(R21k)NC(O)O-, ftalimido, succinimido o (R22a)(R22b)(R22c) C-C(O)O-; 35

donde

R5 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo, Het9 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C6);

R6 se selecciona entre arilo o Het10 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R28aOC(O)-, (R28b)(R28c)NC(O)-, 40 R28dC(O)N(R28e)-, R28f(O)O- R28gOC(O)-NH-, (R28h)(R28j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het11);

de R7a a R7m se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het12 (cuyo alquilo C1-C7, arilo y Het12 están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R29aOC(O)-, (R29b)(R29c)NC(O)-, R29dC(O)N(R29e)-, R29fC(O)O-, R29gOC(O)-NH-, (R29b)(R29j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het13); 45

R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het14 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6);

R9 se selecciona entre alquilo C1 - C12 lineal o ramificado (opcionalmente sustituidos por R30OC(O)- ), cicloalquilo C3-C12 (cuyo grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente además por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R31aOC(O)-, 5 (R31b)(R31c)NC(O)-, R31dC(O)NR31e-, R31fC(O)O-, R31gC(O)N(R31h)-, (R31j)(R31k)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het15), arilo o het16 (cuyo arilo y Het16 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres de los grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, etilendioxi, halógeno, R32aOC(O)-, (R32b)(R32c)NC(O)-,...

1. Un procedimiento para la preparación de una sal de amonio cuaternaria de (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (esomeprazol),

donde 5

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre:

(A) grupo alquilo C1-C14 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O-, cicloalquilo C3-C12 (cuyo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, oxo, R23aOC(O)-, (R23b)(R23c)NC(O)-, R23dC(O)N(R23e)-, R23f(O)O-, R23gOC(O)-NH-, 10 (R23h)(R23j)NC(O)O-), arilo o Het1 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, -CH2OH, halógeno, oxo, nitro, alcoxi C1-C7, R24aOC(O)-, (R24b)(R24c)NC(O)-, R24dC(O)N(R24e)-, R24fC(O)O-, R24gOC(O)-NH-, (R24h)(R24j)NC(O)O-, arilo, Het3 o R25C(O)- (cuyo arilo y Het3 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro)); R6 -O-(CH2)m, -O-, R7aOC(O)-, 15 (R7b)(R7c)NC(O)-, R7dC(O)N(R7e)-, R7fC(O)O-, R7gC(O)S-, R7hOC(O)N(R7j)-, (R7k)(R7l)NC(O)O-, R7mOC(O)O-, R8-SO2-NH-, ftalimido, succinimido, R9C(O)-, R10-(CH2)n- C(O)-, (R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-);

(B) arilo o Het2 (ambos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R12aOC(O)-, (R12b)(R12c)NC(O)-,

R12dC(O)N(R12e)-, R12fC(O)O-, R12gOC(O)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het4), 20 R13C(O)-, (R14a)(R14b)N-);

o R1 y R2 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-14 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, arilo o 25

Het7), R15O-, R16aOC(O)-, (R16b)(R16c)NC(O)-, R16dC(O)N(R16e)-, R16f(O)O-, R16gOC(O)NR16h-, (R16j)(R16k)NC(O)O-, R17C(O)-, arilo o Het5 (cuyo arilo y Het5 están opcionalmente sustituidos por uno o más de alquilo C1-C7, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, halógeno, R26aOC(O)-, (R26b)(R26c)NC(O)-, R26dC(O)N(R26e)-, R26fC(O)O-, R26gOC(O)NH-, (R26h)(R26j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo (cuyo fenilo o benzoílo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C5 C(O)O-)), ftalimido, 30 succinimido o (R18a)(R18b)(R18c)C-C(O)O-;

o R1, R2 y R3 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-16 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, oxo, arilo o Het8), R19O-, R20C(O)-, arilo y Het6 (cuyo arilo y Het6 están opcionalmente sustituidos por de 35 uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, oxo, R27aOC(O)-, (R27b)(R27c)NC(O)-, R27dC(O)N(R27e)-, R27fC(O)O-, R27gOC(O)-NH, (R27h)(R27j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo), R21aOC(O)-, (R21b)(R21c)NC(O)-, R21dC(O)N(R21e)-, R21fC(O)O-, R21gOC(O)-NR21h-, (R21j)(R21k)NC(O)O-, ftalimido, succinimido o (R22a)(R22b)(R22c) C-C(O)O-;

R5 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo, Het9 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos 40 por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C6);

R6 se selecciona entre arilo o Het10 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R28aOC(O)-, (R28b)(R28c)NC(O), R28dC(O)N(R28e)-, R28fC(O)O-, R28gOC(O)-NH-, (R28h)(R28j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het11);

de R7a a R7m se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het12 (cuyo alquilo C1-C7, arilo y Het12 están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R29aOC(O)-, (R29b)(R29c)NC(O)-, R29dC(O)N(R29e)-, R29fC(O)O-, R29gOC(O)-NH-, (R29h)(R29j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het13);

R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het14 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos 5 por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6);

R9 se selecciona entre alquilo C1 - C12 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por R30OC(O)-), cicloalquilo C3-C12 (cuyo grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente además por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R31aOC(O)-, (R31b)(R31c)NC(O)-, R31dC(O)NR31e-, R31fC(O)O-, R31gC(O)N(R31h)-, (R31j)(R31k)NC(O)O-), arilo, benzoílo o 10 Het15), arilo o Het16 (cuyo arilo y Het16 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres de los grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, etilendioxi, halógeno, R32aOC(O)-, (R32b)(R32c)NC(O)-, R32dC(O)NR32e-, R32fC(O)O-, R32gOC(O)NH-, (R32h)(R32j)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het17);

R10 se selecciona entre arilo y Het18 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a 15 tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, -COOH, etilendioxi);

R11a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH;

R11b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R33aOC(O)-, (R33b)(R33c)NC(O)-, R33dC(O)N(R33e)-, R33fC(O)O-, R33gOC(O)-NH-, (R33h)(R33j)NC(O)O-); 20

R11c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6, fenilo (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R34aOC(O)-, (R34b)(R34c)NC(O)-, R34dC(O)N(R34e)-, R34fC(O)O- , R34gOC(O)NH-, (R34h)(R34j)NC(O)O-);

de R12a a R12k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo, Het19 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos 25 seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R35aOC(O)-, (R35b)(R35c)NC(O)-, R35dC(O)N(R35e)-, R35fC(O)O-, R35gOC(O)-NH-, (R35h)(R35j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het20);

R13 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R14a a R14b se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 30

R15 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het21 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6);

de R16a a R16k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het22 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R36aOC(O)-, (R36b)(R36c)NC(O)-, 35 R36dC(O)N(R36e)-, R36fC(O)O- , R36gOC(O)-NH-, (R36h)(R36j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o

Het23;

R17 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

R18a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH;

R18b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-40 C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R37aOC(O)-, (R37b)(R37c)NC(O)-, R37dC(O)N(R37e)-, R37fC(O)O-, R37gOC(O)-NH-, (R37h)(R37j)NC(O)O-);

R18c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R38aOC(O)-, (R38b)(R38c)NC(O)-, R38dC(O)N(R38e)-, R38fC(O)O-, R38gOC(O)-NH-, (R38h)(R38j)NC(O)O-); 45

R19 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het24 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6);

R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6;

de R21a a R21k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre

hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het25 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R39aOC(O)-, (R39b)(R39c)NC(O)-, R39dC(O)N(R39e)-, R39fC(O)O- , R39gOC(O)-NH-, (R39h)(R39j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het26);

R22a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; 5

R22b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R40aOC(O)-, (R40b)(R40c)NC(O)-, R40dC(O)N(R40e)-, R40fC(O)O-, R40gOC(O)NH-, (R40h)(R40j)NC(O)O-);

R22c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R41aOC(O)-, 10 (R41b)(R41c)NC(O)-, R41dC(O)N(R41e)-, R41fC(O)O-, R41gOC(O)NH-, (R41h)(R41j)NC(O)O-);

de R23a a R23j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R24a a R24j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 15

R25 se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo o Het27 (cuyo arilo y Het27 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro);

de R26a a R26j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 20

de R27a a R27j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R28a a R28j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R29a a R29j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 25 alquilo C1-C6;

R30 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R31a a R31k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R32a a R32j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 30 alquilo C1-C6;

de R33a a R33j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R34a a R34j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 35

de R35a a R35j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R36a a R36j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R37a a R37j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 40 alquilo C1-C6;

de R38a a R38j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R39a a R39j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 45

de R40a a R40j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

de R41a a R41j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

Los grupos Het (de Het1 a Het27) incluyen aquellos sistemas anulares que tienen un número total de átomos en el sistema anular de entre cinco y doce átomos y que contienen de 1 a 5 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S) 5

m es un número entero seleccionado entre 1 y 5;

n es un número entero seleccionado entre 1 y 3.

cuyo procedimiento comprende las siguientes etapas:

(i): mezclar esomeprazol y N+(R1)(R2)(R3)(R4)X-;

donde 10

R1, R2, R3 y R4 son como se han definido más arriba;

X- se selecciona entre Cl-, Br-, I-, carboxilatos de alquilo C1-C6, sulfonatos de alquilo C1-C6, HSO4- y OH;

en un sistema disolvente acuoso que comprende más que 40 % p/p de carbonato potásico;

(ii): añadir un disolvente de hidrocarburo clorado inmiscible en agua; 15

(iii): aislar la fase orgánica;

(iv): recuperar el compuesto de fórmula I.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sistema disolvente acuoso en la etapa (i) comprende más que 50 % en peso de carbonato potásico.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sistema disolvente acuoso 20 en la etapa (i) está saturado con carbonato potásico.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los disolventes clorados inmiscibles en agua se seleccionan entre 1,2-diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloretano.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el esomeprazol en la etapa (i) es la sal de sodio o la sal de potasio del esomeprazol. 25

6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 en el que R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual, cada vez que aparecen, entre un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más 30 grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O- o arilo); R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno o R5O-) o arilo.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más 35 grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O- o fenilo; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre metilo, etilo, n-propilo o isopropilo (cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno o R5O-) o fenilo.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 juntos pueden 40 representar una estructura cíclica que contiene de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-C5 lineal o ramificado, amino, hidroxi, halógeno o R5O-; R3 y R4 se seleccionan entre un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado.