NUEVO MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE EZETIMIBA.

La presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de ezetimiba que comprende una etapa de ciclación del compuesto (4S) -fenil-3- [(5S) - (4-fluorofenil) - (2R) - [(1S) - (4-fluorofenilamino)-1-(4-nitrofenil)metil]-5-hidroxipentanoil] oxazolidin-2-ona o sus derivados en los que el grupo hidroxilo se encuentra protegido.

La invención también se refiere asimismo a nuevos intermedios utilizados en este método.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031052.

Solicitante: MOEHS IBERICA, S.L..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SANCHEZ CASALS,CARLES, DOBARRO RODRIGUEZ,ALICIA, BOSCH CARTES,Juan, GARCÍA DÍAZ,Davinia.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61P3/06 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • C07D205/08 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con un átomo de oxígeno unido directamente en la posición 2, p. ej. beta-lactamas.
  • C07D263/26 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o radicales acilo unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.

PDF original: ES-2372460_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Nuevo método para la preparación de ezetimiba.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de ezetimiba. La invención también se refiere asimismo a nuevos intermedios utilizados en este método.

Técnica anterior

La ezetimiba o 1- (4-fluorofenil) -3 (R) -[3- (4-fluorofenil) -3 (S) -hidroxipropil]-4 (S) - (4-hidroxifenil) -2-azetidinona pertenece a una clase de compuestos antihiperlipidémicos utilizados para disminuir los niveles de colesterol.

La estructura química de ezetimiba se representa por:

La acción de ezetimiba se localiza en el intestino delgado inhibiendo la absorción del colesterol de la dieta mediante un mecanismo complementario al de los inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa. Ezetimiba está comercializado en la mayoría de países bajo el nombre de Zetia (Merck/Schering Plough) . La combinación de ezetimiba con una estatina, concretamente simvastatina, también es comercialmente asequible.

La ezetimiba fue descrita por primera vez en la solicitud de patente WO95/08532 A1. En el mismo documento también se describe un proceso de preparación en 6 etapas de síntesis, obteniéndose varios de los intermedios de la misma en forma de aceite.

La solicitud de patente WO97/45406 A1 describe un proceso de preparación de ezetimiba que comprende la reacción inicial entre una lactona y una imina para formar un diol quiral que se oxida al correspondiente aldehído. La preparación de ezetimiba comprende el uso posterior de un reactivo éter de enol en una condensación aldólica, hidrogenación, reducción catalítica quiral y desbenzilación final.

La solicitud de patente WO 00/34240 A1 describe un proceso que comprende la reacción del ácido (II) con cloruro de pivaloilo seguida de acilación con un auxiliar quiral (III) para obtener un intermedio (IV) .

donde X es -O-, -S-o -N (C1-C6 alquilo) ; Y es =O o =S; y R1 es C1-C6 alquilo, fenilo, naftilo, fenilo sustituido, naftilo sustituido, C1-C6 alcoxicarbonilo o bencilo, en el que los sustituyentes del fenilo y del naftilo son 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, fenilo y bencilo.

A continuación el intermedio IV es reducido en presencia de un catalizador quiral para obtener el correspondiente (S) -alcohol (V) con un 98% de exceso diastereoisomérico, el cual es condensado con la imina (VI) y un agente protector sililado conduciendo a la obtención de (VII) :

En la solicitud de patente se indica la estabilidad del grupo protector (Prot) trimetilsililo del hidroxilo fenólico observada durante el proceso de condensación. Sin embargo, no se menciona la pureza diastereoisomérica del intermedio VII o la diastereoselectividad observada en la etapa de condensación.

Los inventores de la presente invención han reproducido el ejemplo de la solicitud de patente WO 00/34240 A1 observando una diastereoselectividad en la etapa de condensación de aproximadamente 2, 6:1 (SRS:SRR) , aislándose tras cristalización el producto de condensación VII prácticamente puro diastereoisoméricamente hablando.

La ciclación de (VII) y posterior reacción de desprotección permiten obtener ezetimiba.

Más recientemente, se han publicado solicitudes de patentes (WO 2007/072088 A1, WO 2007/119106 A2 o WO 2008/106900 A1) en las que se describen procesos de obtención de ezetimiba siguiendo estrategias sintéticas similares. Estas se basan en la protección del grupo carbonilo que posteriormente da lugar al grupo 3 (S) -hidroxilo de ezetimiba mediante el uso de diferentes acetales. Las correspondientes etapas de adición y ciclación son estudiadas en estos procesos.

Por tanto, existe en el estado de la técnica una necesidad de procedimientos alternativos para la síntesis de ezetimiba que presenten mejoras con respecto a los ya existentes.

Sumario de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un método mejorado para la síntesis de ezetimiba en el que el primer intermedio de reacción se obtiene con una elevada diastereoselectividad en relación a la obtenida siguiendo los métodos descritos en el estado de la técnica.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar nuevos intermedios para la síntesis de ezetimiba.

En un aspecto de la presente invención se proporciona un método para la preparación de ezetimiba (7) que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con una imina de fórmula (2) para dar una mezcla diastereoisomérica (3a) y (3b) cuyo producto mayoritario es el compuesto de fórmula (3a) ,

(b) opcionalmente, hidrólisis del grupo protector de hidroxilos para dar una mezcla diasteroisomérica (4a) y (4b) cuyo producto mayoritario es el compuesto de fórmula (4a) ,

(c) separación del compuesto (3a) a partir de la mezcla diasteroisomérica de la etapa (a) o en el caso de haber efectuado la etapa (b) separación del compuesto (4a) a partir de la mezcla diastereoisomérica de la etapa (b) ,

(d) la ciclación del compuesto de fórmula (3a) o del compuesto de fórmula (4a) con un agente sililante y una sal de flúor para dar el compuesto (5) ,

(e) la reducción y desprotección del compuesto (5) para dar el compuesto (6) ,

(f) la conversión del compuesto (6) en ezetimiba (7) por reacción con una fuente de ácido nitroso y posterior hidrólisis en medio acuoso alcalino.

En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (3a) .

En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (3b) .

Aún en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (4a) .

Todavía en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (4b) .

En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (5) .

Finalmente, en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (6) .

Descripción detallada de la invención

Los inventores han desarrollado un método de síntesis de ezetimiba cuya primera etapa consiste en hacer reaccionar el compuesto (4S) -fenil-3-[ (5S) - (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil]-1, 3-oxazolidin-2-ona protegido con un grupo protector de hidroxilos (fórmula 1) con el compuesto de fórmula (2) 4-fluoro-N- (4-nitrobenziliden) anilina para dar lugar a una mezcla diastereoisomérica de dos productos (3a) y (3b) SRS:SRR en una relación en moles de aproximadamente 8:1, donde el producto mayoritario, representado por la fórmula (3a) , es un nuevo intermedio en la síntesis de ezetimiba. Posteriormente, la síntesis continúa con las etapas de separación del compuesto (3a) , ciclación de dicho compuesto, reducción y desprotección del producto de la ciclación y, finalmente, conversión a ezetimiba.

La primera etapa de la síntesis parte del compuesto (2) , en el que un grupo nitro ha reemplazado al grupo hidroxilo del producto de partida utilizado en los métodos de síntesis de ezetimiba conocidos en el estado de la técnica (ver por ejemplo la solicitud de patente WO 00/34240 A1) . Sorprendentemente, el empleo del compuesto (2) con un grupo nitro en lugar del grupo hidroxilo, permite obtener una mayor diastereoselectividad en la reacción de condensación de los compuestos (1) y (2) , mejorando el proceso de obtención del producto final ezetimiba.

Concretamente, en el ejemplo experimental de esta invención, se obtiene una relación en moles de diastereoisómeros SRS:SRR de aproximadamente 8:1 en la que el diastereoisómero deseado es el mayoritario, mientras que en el ejemplo comparativo realizado por los inventores según el método descrito en el documento WO 00/34240 A1 la relación es de 2, 6:1.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de ezetimiba (7) que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)

donde Ph representa un grupo fenilo y Prot representa un grupo protector de hidroxilos,

con una imina de fórmula (2)

para dar una mezcla diastereoisomérica (3a) y (3b) cuyo producto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método para la preparación de ezetimiba (7) que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)

donde Ph representa un grupo fenilo y Prot representa un grupo protector de hidroxilos, con una imina de fórmula (2)

para dar una mezcla diastereoisomérica (3a) y (3b) cuyo producto mayoritario es el compuesto de fórmula (3a) ,

(b) opcionalmente, hidrólisis del grupo protector de hidroxilos para dar una mezcla diastereoisomérica (4a) y (4b) cuyo producto mayoritario es el compuesto de fórmula (4a) ,

(c) separación del compuesto (3a) a partir de la mezcla diastereoisomérica de la etapa (a) o, en el caso de haber efectuado la etapa (b) , separación del compuesto (4a) a partir de la mezcla diastereoisomérica de la etapa (b) ,

(d) la ciclación del compuesto de fórmula (3a) o del compuesto de fórmula (4a) con un agente sililante y una sal de flúor para dar el compuesto (5)

(e) la reducción y desprotección del compuesto (5) para dar el compuesto (6)

(f) la conversión del compuesto (6) en ezetimiba (7) por reacción con una fuente de ácido nitroso y posterior hidrólisis en medio acuoso alcalino

2. Método según la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (3a) se encuentra en una relación en moles respecto al compuesto (4b) de entre 7, 5:1 y 8, 5:1 en la mezcla diastereoisomérica (3a) y (3b) (SRS:SRR) obtenida en la etapa (a) .

3. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que entre las etapas (a) y (c) se realiza la etapa

(b) de hidrólisis del grupo protector de hidroxilos.

4. Método según la reivindicación 3 en el que el compuesto de fórmula (4a) se encuentra en una relación en moles respecto al compuesto (4b) de entre 7, 5:1 y 8, 5:1 en la mezcla diastereoisomérica (4a) y (4b) (SRS:SRR) obtenida en la etapa (b) .

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el agente sililante utilizado en la etapa (d) es N, O-bis-trimetilsililacetamida.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la sal de flúor utilizada en la etapa (d) es fluoruro de tetrabutilamonio.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la fuente de ácido nitroso de la etapa (f) es NaNO2 y ácido sulfúrico; y en la que el medio acuoso alcalino es una solución de bicarbonato sódico.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el compuesto (1) se obtiene a partir del compuesto de fórmula (8)

mediante la protección del grupo hidroxilo con un grupo protector de hidroxilos.

9. Método según la reivindicación 8 en el que el grupo protector de hidroxilos (Prot) es trimetilsililo.

10. Compuesto de fórmula (3a) :

donde Prot representa un grupo protector de hidroxilos. 11. Compuesto de fórmula (3b) :

donde Prot representa un grupo protector de hidroxilos.

12. Compuesto de fórmula (4a) :

13. Compuesto de fórmula (4b) :

14. Compuesto de fórmula (5) :

donde Prot representa un grupo protector de hidroxilos. 15. Compuesto de fórmula (6) :


 

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