Nuevo copolímero en bloque, preparación micelar y agente antineoplásico que lo contiene como principio activo.
Un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1):
**Fórmula**
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un grupo - N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6), o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 5 a 1000, m representa desde 2 hasta 300, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 1 - 99% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 99% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 0 - 10% relativa a m,
con un compuesto carbodiimida en una cantidad de desde m hasta 5 m equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (1) en un disolvente a entre 30 y 60ºC durante entre 2 y 48 horas.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/017127.
Solicitante: NIPPON KAYAKU KABUSHIKI KAISHA.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 11-2, FUJIMI 1-CHOME, CHIYODA-KU TOKYO 102-8172 JAPON.
Inventor/es: SHIMIZU, KAZUHISA, NAKANISHI, TAKESHI, ISHIKAWA, KEIZOU.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/337 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos de cuatro eslabones, p. ej. taxol.
- A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
- A61K47/34 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
- A61K9/107 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Emulsiones.
- C08G69/40 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › C08G 69/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace amidocarboxílico en la cadena principal de la macromolécula (polihidrazidas C08G 73/08; poliamido-ácidos C08G 73/10; poliamida-imidas C08G 73/14). › Poliamidas que contienen oxígeno en la forma de grupos éter (C08G 69/12, C08G 69/32 tienen prioridad).
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Fragmento de la descripción:
Nuevo copolímero en bloque, preparación micelar y agente antineoplásico que lo contiene como principio activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo copolímero en bloque, a una preparación micelar que lo usa, y a un agente antineoplásico que contiene la preparación micelar como principio activo.
Antecedentes de la técnica Muchos fármacos, particularmente agentes antineoplásicos, son compuestos hidrófobos poco solubles en agua. Cuando se usa dicho fármaco para alcanzar un efecto terapéutico deseado, habitualmente el fármaco se solubiliza y se administra a un paciente. Por consiguiente, la solubilización de fármacos poco solubles en agua, particularmente de agentes antineoplásicos poco solubles en agua, es importante para las preparaciones farmacéuticas orales o parenterales, particularmente para aquellas de administración intravenosa.
Como un procedimiento de solubilización de un agente antineoplásico poco soluble en agua, existe un procedimiento que comprende añadir un tensioactivo, y se conoce el uso de, por ejemplo, un derivado de polioxietileno de aceite de ricino (Cremophor) con objeto de solubilizar el paclitaxel. Como otro procedimiento, se describe un procedimiento que usa un copolímero en bloque formador de micelas como un portador de fármacos en, por ejemplo, el documento JP-A-6-107565 (Documento de Patente 1) , el documento JP-A-6-206815 (Documento de Patente 2) o el documento JP-A-11-335267 (Documento de Patente 3) , y el paclitaxel encapsulado en micelas se describe en el documento JPA-2001-226294 (Documento de Patente 4) .
Resumen de la invención
En el procedimiento descrito anteriormente de solubilización con un tensioactivo, existe el problema de que en algunos casos se observan efectos secundarios perjudiciales tales como una reacción de hipersensibilidad, atribuibles al tensioactivo, y la estabilidad de la preparación farmacéutica se reduce, por lo que cuando una disolución que contiene el fármaco se almacena o se deja en reposo, el fármaco precipita, lo que dificulta su administración.
Una preparación farmacéutica que comprende un agente antineoplásico poco soluble en agua, tal como un agente antineoplásico de taxano con un copolímero en bloque como portador del fármaco, cuando se administra por vía intravenosa, nunca ha conseguido la retención de una concentración mayor del fármaco en sangre, la acumulación del fármaco a una concentración mayor en un tejido tumoral, un efecto farmacológico mayor y menores efectos secundarios que cuando se administra el fármaco individualmente.
Por consiguiente, existe una necesidad de una preparación medicinal que no tenga efectos secundarios perjudiciales tales como una reacción de hipersensibilidad, que aumente la solubilidad en agua de un agente antineoplásico poco soluble en agua, que mantenga una elevada concentración del fármaco en sangre, que acumule un fármaco a una elevada concentración en un tejido tumoral, que mejore el efecto farmacológico del agente antineoplásico poco soluble en agua y que reduzca los efectos secundarios del agente antineoplásico.
Los presentes inventores han realizado un amplio estudio para resolver el problema descrito anteriormente, y como resultado han encontrado un nuevo copolímero en bloque, una preparación micelar que usa el copolímero y un agente antineoplásico que comprende el mismo como principio activo, y por lo tanto se completó así la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a:
1) un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) :
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5) , R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5) , R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4) , R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un grupo N (R6) -CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6) ,
o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 5 a 1000, m representa de 2 a 300, x representa de 0 a 300 e y representa de 0 a 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 1 - 99% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 99% relativa a m, y -N (R6) -CO-NHR7 a una proporción del 0 - 10% relativa a m, con un compuesto carbodiimida en una cantidad de desde m hasta 5 m equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (1) en un disolvente a entre 30 y 60ºC durante entre 2 y 48 horas;
2) un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (2) :
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5) , R2 representa a un grupo alquileno (C1 a C5) , R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4) , n representa desde 5 hasta 1000, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 2 hasta 300, con un alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido para dar un producto que está parcialmente esterificado en las cadenas laterales de ácido carboxílico, seguido de hacer reaccionar el producto con un compuesto de carbodiimida en una cantidad de desde (x + y) hasta 5 (x + y) equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (2) en un disolvente a entre 30 hasta 60ºC durante entre 2 hasta 48 horas;
3) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 1) o 2) , en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x es desde 0 hasta 100, e y es desde 0 hasta 100;
4) el copolímero en bloque según cualquiera de los anteriormente mencionados en 1) a 3) , en el que el compuesto de carbodiimida es dietil carbodiimida, diisopropil carbodiimida, diciclohexil carbodiimida o 1-etil-3- (3dimetilaminopropil) carbodiimida o una sal inorgánica de las mismas;
5) el copolímero en bloque según cualquiera de los anteriormente mencionados en 1) a 3) , en el que el compuesto de carbodiimida es diisopropil carbodiimida;
6) un copolímero en bloque representado por la siguiente fórmula general (3) :
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5) , R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5) , R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4) , R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o -N (R6) -CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6) o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa desde 5 hasta 1000, m representa desde 2 hasta 300, x’ representa desde 0 hasta 300 e y’ representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x’ e y’ es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 88% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 89% relativa a m, y -N (R6) -CO-NHR7 a una proporción del 11 - 30% relativa a m;
7) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 6) , en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, el grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido representado por R5 es un grupo benciloxi o un grupo 4-fenil-1-butoxi, cada uno de R6 y R7 es un grupo isopropilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x’ es desde 0 hasta 100, e y’ es desde 0 hasta 100;
8) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 6) o 7) , en el que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 - 75% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 10 80% relativa a m, y -N (R6) -CO-NHR7 a una proporción del 11 - 30% relativa a m;
9) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 8) , en el que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0% relativa a m;
10) una preparación micelar formada a partir del copolímero en bloque cualquiera de los anteriormente mencionados en 1) a 9) y un agente antineoplásico poco... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) :
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5) , R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5) , R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4) , R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un grupo N (R6) -CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6) ,
o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 5 a 1000, m representa desde 2 hasta 300, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 1 99% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 99% relativa a m, y -N (R6) -CO-NHR7 a una proporción del 0 - 10% relativa a m,
con un compuesto carbodiimida en una cantidad de desde m hasta 5 m equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (1) en un disolvente a entre 30 y 60ºC durante entre 2 y 48 horas.
2. Un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (2) :
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5) , R2 representa a un grupo alquileno (C1 a C5) , R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4) , n representa desde 5 hasta 1000, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 2 hasta 300, con un alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido para dar un producto que está parcialmente esterificado en las cadenas laterales de ácido carboxílico, seguido de hacer reaccionar el producto con un compuesto de carbodiimida en una cantidad de desde (x + y) hasta 5 (x + y) equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (2) en un disolvente a entre 30 hasta 60ºC durante entre 2 y 48 horas.
3. El copolímero en bloque según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x es desde 0 hasta 100, e y es desde 0 hasta 100.
4. El copolímero en bloque según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de carbodiimida es dietil carbodiimida, diisopropil carbodiimida, diciclohexil carbodiimida o 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida
o una sal inorgánica de los mismos.
5. El copolímero en bloque según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de carbodiimida es diisopropil carbodiimida.
6. Un copolímero en bloque representado por la siguiente fórmula general (3) :
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5) , R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5) , R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4) , R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o -N (R6) -CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6) o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa desde 5 hasta 1000, m representa desde 2 hasta 300, x’ representa desde 0 hasta 300 e y’ representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x’ e y’ es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 -88% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 89% relativa a m, y -N (R6) -CO-NHR7 a una proporción de.
11. 30% relativa a m.
7. El copolímero en bloque según la reivindicación 6, en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, el grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido representado por R5 es un grupo benciloxi o un grupo 4-fenil-1-butoxi, cada uno de R6 y R7 es un grupo isopropilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x’ es desde 0 hasta 100, e y’ es desde 0 hasta 100.
8. El copolímero en bloque según la reivindicación 6 ó 7, en el que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 75% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción de.
10. 80% relativa a m, y -N (R6) -CO-NHR7 a una proporción de.
11. 30% relativa a m.
9. El copolímero en bloque según la reivindicación 8, en la que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0% relativa a m.
10. Una preparación micelar formada a partir del copolímero en bloque de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un agente antineoplásico poco soluble en agua.
11. La preparación micelar según la reivindicación 10, en la que el agente antineoplásico poco soluble en agua es un agente antineoplásico basado en taxano.
12. La preparación micelar según la reivindicación 11, en la que el agente antineoplásico basado en taxano es paclitaxel.
13. Un agente antineoplásico que comprende la preparación micelar de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 como principio activo.
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