NUEVO COMPUESTO QUE TIENE AFINIDAD POR AMILOIDE.

La presente invención se refiere a un compuesto para uso en el diagnóstico de enfermedad degenerativa cerebral. Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto útil para la detección de amiloide en sitios de lesión en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades con acumulación de amiloide. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA E07792585 14-11-2011 Las enfermedades con el comienzo de deposición de una proteína fibrosa denominada amiloide en diversos órganos o tejidos en los cuerpos se denominan generalmente como amiloidosis. Un rasgo común de la amiloidosis es que la proteína fibrosa denominada amiloide, que está enriquecida con la estructura de lámina , se deposita en diversos órganos sistémicamente o en sitios tópicamente de manera que se activan anormalidades funcionales en los órganos o tejidos. La enfermedad de Alzheimer (en lo sucesivo denominada como AD), que es una enfermedad de amiloidosis típica, es conocida como una enfermedad que provoca demencia. Esta enfermedad es mortal, con deposición progresiva de amiloide en el cerebro, y de este modo se afirma que es una enfermedad que provoca preocupación en la sociedad, en comparación con otras enfermedades de amiloidosis. En años recientes, el número de pacientes con AD está aumentando rápidamente en los países desarrollados con sociedades que envejecen, provocando de ese modo un problema social. Desde el punto de vista patohistológico, la AD se caracteriza por tres hallazgos patológicos en el cerebro, a saber, desarrollo de placas seniles, formación de enmarañamientos neurofibrilares, y pérdida neuronal extensa. La placa senil tiene una estructura compuesta principalmente de amiloide, y se afirma que aparece en la etapa más temprana del comienzo de la AD, y de este modo se encuentra patológicamente en el cerebro alrededor de 10 o más años antes de la aparición de los síntomas clínicos. La AD se diagnostica llevando a cabo diversas evaluaciones de las funciones cognitivas (por ejemplo, escala de Hasegawa, ADAS-JCog y MMSE) en combinación auxiliar con diagnósticos de formación de imágenes, tales como CT y MRI. Sin embargo, el método basado en tales evaluaciones de las funciones cognitivas tiene una baja sensibilidad de diagnóstico en la etapa temprana del comienzo, y es además problemático por cuanto los resultados del diagnóstico son susceptibles a funciones cognitivas innatas de los individuos. Actualmente, es prácticamente imposible establecer un diagnóstico definitivo de AD mientras que el paciente con AD esté todavía vivo, debido a que el diagnóstico definitivo requiere una biopsia de una lesión (documento 1 no de patente). Mientras tanto, un documento afirma que el amiloide que constituye las placas seniles es un agregado de proteína amiloide (en lo sucesivo denominada como A). También, numerosos documentos afirman que el agregado de A forma una estructura de lámina que provoca toxicidad de las células nerviosas. Basándose en estos hallazgos, se propuso la denominada hipótesis de la cascada de amiloide, que sugiere que la deposición cerebral de A dispara los fenómenos aguas abajo, a saber, la formación de enmarañamientos neurofibrilares y pérdida neuronal (documento 2 no de patente). Basándose en estos hechos, recientemente se han realizado intentos para detectar AD in vivo, usando como marcador un compuesto que tiene una afinidad elevada por amiloide. Muchas de las sondas para diagnósticos mediante formación de imágenes de amiloide cerebral son compuestos de bajos pesos moleculares, hidrófobos, que tienen una afinidad elevada por amiloide, y una elevada transferabilidad cerebral, y se marcan con diversas especies radioactivas tales como 2 11 C, 18 F y 123 I. Por ejemplo, los documentos informan de formas marcadas con 11 C o con halógeno radioactivo de compuestos, que incluyen diversos derivados de tioflavina, tales como 6-yodo-2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]benzotiazol (en lo sucesivo denominado como TZDM) y 6-hidroxi-2-[4-(N-metilamino)fenil]benzotiazol (en lo sucesivo denominado como 6-OH-BTA-1) (documento 1 de patente, documento 3 no de patente); compuestos de estilbeno tales como (E)-4-metilamino-4-hidroxiestilbeno (en lo sucesivo denominado como SB-13) y (E)-4-dimetilamino-4-yodoestilbeno (en lo sucesivo denominado como m-I- SB) (documento 2 de patente, documento 4 no de patente, documento 5 no de patente); derivados de benzoxazol tales como 6-yodo-2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]benzoxazol (en lo sucesivo denominado como IBOX) y 6-[2- (fluoro)etoxi]-2-[2-(2-dimetilaminotiazol-5-il)etenil]benzoxazol (documento 6 no de patente, documento 7 no de patente), derivados de DDNP tales como 2-(1-{6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-2-naftil}etiliden)malononitrilo (en lo sucesivo denominado como FDDNP) (documento 4 de patente, documento 8 no de patente); y derivados de imidazopiridina tales como 6-yodo-2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina (en lo sucesivo denominado como IMPY) (documento 3 de patente, documento 9 no de patente). Además, algunas de estas sondas para el diagnóstico mediante formación de imágenes se han estudiado en la formación de imágenes para seres humanos, y se ha dado a conocer que muestran una acumulación significativa en el cerebro de pacientes con AD en   comparación con personas normales (documento 10 no de patente, documento 11 no de patente, documento 12 no de patente, documento 13 no de patente). El panfleto de la Publicación Internacional nº WO2007/002540 describe una serie de compuestos con un grupo que tiene afinidad por amiloide, al que se une un sitio de marcado radioisotópico vía etilenglicol o polietilenglicol (documento 5 de patente). El panfleto de la Publicación Internacional nº WO2007/063946 describe una serie de compuestos a los que está unido un grupo heterocíclico aromático de cinco miembros, a fin de evitar que sean metabolizados en el cerebro. [Documento 1 de Patente] JP-T-2004-506723 [Documento 2 de Patente] JP-T-2005-504055 [Documento 3 de Patente] JP-T-2005-512945 [Documento 4 de Patente] JP-T-2002-523383 [Documento 5 de Patente] Panfleto de la Publicación Internacional nº WO2007/002540 [Documento 6 de Patente] Panfleto de la Publicación Internacional nº WO2007/063946 [Documento 1 No de Patente] J. A. Hardy y G. A. Higgins, Alzheimers Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis., Science, 1992, 256, p. 184-185 [Documento 2 No de Patente] G. McKhann et al., Clinical diagnosis of Alzheimers disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimers Disease., Neurology, 1984, 34, p. 939-944 [Documento 3 No de Patente] Z.-P. Zhuang et al., Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates., J. Med. Chem., 2001, 44, p. 1905-1914 [Documento 4 No de Patente] Masahiro Ono et al., 11C-labeled stilbene derivatives as A-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimers disease., Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p. 565-571 [Documento 5 No de Patente] H. F. Kung et al., Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques., J. American Chemical Society, 2001, 123, p. 12740-12741 [Documento 6 No de Patente] Zhi-Ping Zhuang et al., IBOX(2-(4-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain., Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894 [Documento 7 No de Patente] Furumoto Y et al., [ 11 C]BF-227: A New 11 C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid- Plaques Imaging., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup.1, P759 [Documento 8 No de Patente] Eric D. Agdeppa et al., 2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimers Disease., Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p. 404-417 [Documento 9 No de Patente] Zhi-Ping Zhuang et al., Structure-Activity Relationship of Imidazo[1,2a]pyridines as Ligands for Detecting -Amyloid Plaques in the Brain., J. Med. Chem, 2003, 46, p. 237-243 [Documento 10 No de Patente] W. E. Klunk et al., Imaging brain amyloid in Alzheimers disease with Pittsburgh Compound-B., Ann. Neurol., 2004, 55, p. 306-319 [Documento 11 No de Patente] Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease - Amyloid With [11C]SB-13 PET., American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p. 584-595 [Documento 12 No de Patente] Hiroyuki Arai et al., [11C]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimers Disease Patients, Alzheimers & Dementia: The Journal of the Alzheimers Association, 2006, 2, Sup. 1, S312 [Documento 13 No de Patente] Christopher M. Clark et al., Imaging Amyloid with I123 IMPY SPECT, Alzheimers & Dementia: The Journal of the Alzheimers Association, 2006, 2, Sup. 1, S342 El documento EP 2042501, que es una solicitud de patente anterior con respecto a la presente solicitud, describe un compuesto que tiene afinidad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (1) siguiente, o una sal del mismo: en la que todos de A1, A2, A3 y A4 representan un carbono, R 1 es un sustituyente de halógeno radioactivo, R 2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo carboxilo, grupo amino, grupo N-metilamino, grupo N,N-dimetilamino y grupo ciano, y p es un número entero de 0 a 2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (2) siguiente, o una sal del mismo; en la que R 1 es un sustituyente de halógeno radioactivo, R 2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo carboxilo, grupo amino, grupo N-metilamino, grupo N,N-dimetilamino y grupo ciano, y p es un número entero de 0 a 2. 3. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R 2 es un grupo hidroxilo. 4. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R 1 se selecciona del grupo que consiste en 18 F, 76 Br, 123 I, 124 I, 125 I y 131 I. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en 2-(4-etoxifenil)-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenii)-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 131 I]yodoimadazo[1,2-a]piridina, E07792585 14-11-2011   2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenit]-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, y 2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, o una sal de los mismos. 6. Un compuesto representado por la fórmula (3) siguiente, o una sal del mismo: en la que todos de A5, A6, A7 y A8 representan un carbono, R 3 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un sustituyente de halógeno no radioactivo, grupo nitro, grupo trialquilamonio que tiene cadenas alquílicas con 1 a 4 átomos de carbono, sustituyente trialquilestannílico que tiene cadenas alquílicas con 1 a 4 átomos de carbono, y grupo trifenilestannilo, R 4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo carboxilo, grupo amino, grupo N-metilamino, grupo N,N-dimetilamino y grupo ciano, y q es un número entero de 0 a 2. 7. Un compuesto según la reivindicación 6, representado por la fórmula (4) siguiente, o una sal del mismo: en la que R 3 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un sustituyente de halógeno no radioactivo, grupo nitro, grupo trialquilamonio que tiene cadenas alquílicas con 1 a 4 átomos de carbono, sustituyente trialquilestannílico que tiene cadenas alquílicas con 1 a 4 átomos de carbono, y grupo trifenilestannilo, R 4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo carboxilo, grupo amino, grupo N-metilamino, grupo N,N-dimetilamino, y grupo ciano, y q es un número entero de 0 a 2, 8. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R 4 es un grupo hidroxilo. 9. Un agente de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto como se especifica en la reivindicación 1. 10. Un agente de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto como se especifica en la reivindicación 2. 11. El agente de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 9 o reivindicación 10, en el que R 4 es un grupo hidroxilo. 12. El agente de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que R 1 es un sustituyente de halógeno radioactivo seleccionado del grupo que consiste en 18 F, 76 Br, l23 l, 124 I, 125 I y 131 I. 13. El agente de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 9, que comprende un 26 E07792585 14-11-2011   compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2-(4-etoxifenil)-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-(4-etoxifenil)-6-[ 131 I]yodoimadazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 125 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[ 131 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 123 I]yodoimidazo[1,2-a]piridina, 2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-[ 125 I]yodoimidazol[1,2-a]piridina, y 2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-6-