Nuevo compuesto de co-cristal de rivaroxaban y ácido malónico.
Compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/003952.
Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: Müllerstrasse 178 13353 Berlin.
Inventor/es: GRUNENBERG, ALFONS, KEIL,Birgit, FÄHNRICH,Karsten, QUECKENBERG,Olaf, REUTE,Christiane, GUSHURST,Karen Sue, STILL,Ezra John.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5377 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
- C07D413/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2380561_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevo compuesto de co-cristal de rivaroxabán y ácido malónico.
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de co-cristal de 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3-[4- (3-oxo-4morfolinil) -fenil]-1, 3-oxazolidin-5-il}-metil) -2-tiofencarboxamida (rivaroxabán) y ácido malónico, a procedimientos para su preparación, a fármacos que contienen a éste así como a su uso para combatir enfermedades.
El compuesto 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3-[4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil]-1, 3-oxazolidin-5-il}-metil) -2-tiofencarboxamida (rivaroxabán) se conoce por el documento WO 01/47919 y corresponde a la fórmula (1) :
El compuesto de fórmula (I) es un inhibidor que puede administrarse por vía oral, de bajo peso molecular del factor
de coagulación de la sangre Xa, que puede usarse para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o el tratamiento de distintas enfermedades tromboembólicas (véase para ello el documento WO 01/47919) , especialmente de infarto cardiaco, angina de pecho (incluyendo angina inestable) , reoclusiones y restenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades arteriales oclusivas periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse tal como se describe en el documento WO 01/47919. A este respecto se obtiene el compuesto de fórmula (I) en una modificación del cristal que se designa a continuación modificación I. La modificación I tiene un punto de fusión de 230ºC y un difractograma de rayos X, espectro de IR, espectro Raman, espectro de FIR, espectro de NIR y espectro de RMN-13C de sólido característico (tabla 1-7, figura 1-7) .
El objeto de la presente invención es el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II)
De modo sorprendente, el co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) presenta una solubilidad superior en un factor de 2, 5 a la del compuesto de fórmula (I) en la modificación I.
Mediante el uso según la invención del compuesto como co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) se garantiza que se alcanza una solubilidad 2, 5 veces superior en comparación con el compuesto de fórmula (I) 25 conocido en la modificación I.
Figura 1: termogramas DSC (línea continua) y TGA (línea discontinua)
A) co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico B) rivaroxabán modificación I C) ácido malónico
Figura 2: difractogramas de rayos X del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)
Figura 3: espectros de IR del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)
Figura 4: espectros Raman del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico Figura 5: espectros de FIR del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)
Figura 6: espectros de NIR del de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido 5 malónico (desde arriba hacia abajo)
Figura 7: espectros de RMN-MAS-13C del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)
Co-cristal: un co-cristal es un cristal mixto que está constituido por dos componentes distintos (A. I. Kitaigor- odskii, Mixed cr y stals, Springer-Verlag, Nueva York, 1984) , que son sólidos a temperatura ambiente (C. B Aakeröy, D. J.
Salmon, Building cocr y stals with molecular sense and supramolecular sensibility, Cr y st. Eng. Comm. 7 (2005) 439448) .
El co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) tiene en comparación con el compuesto de fórmula (I) en la modificación I y ácido malónico de fórmula (III) un difractograma de rayos X, espectro de IR, espectro de NIR, espectro de FIR, espectro Raman y espectro RMN-13C de sólido que puede distinguirse claramente (figura 2-7) . El
compuesto de fórmula (II) funde a 160ºC o se transforma a aproximadamente 115ºC y puede diferenciarse claramente con ello del compuesto de fórmula (I) en la modificación I (punto de fusión 230ºC) y ácido malónico de fórmula (III) (punto de fusión de aproximadamente 135ºC o punto de transformación de aproximadamente 85-110ºC) . A diferencia del compuesto de fórmula (I) en la modificación I, el compuesto de fórmula (II) tiene una pérdida de masa del 14%.
El ácido malónico, compuesto de fórmula (III)
Un análisis estructural de un mono cristal confirma que el co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico se encuentra en la proporción molar de 2:1 (tabla 8) .
Otro objeto de la presente invención es el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) , que 25 presenta en el difractograma de rayos X un reflejo a un ángulo de 2-theta de 15, 8.
Otro objeto de la presente invención es el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) , que presenta en el espectro Raman un pico a 1617 cm-1.
El compuesto de fórmula (II) según la invención se usa en formulaciones farmacéuticas en alta pureza. Por motivos de estabilidad, una formulación farmacéutica contiene principalmente el compuesto de fórmula (II) y ninguna
proporción mayor de otra forma tal como por ejemplo de otra modificación o de un solvato del compuesto de fórmula (II) . El fármaco contiene preferentemente más del 90 por ciento en peso, de manera especialmente preferente más del 95 por ciento en peso del compuesto de fórmula (II) con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula (II) contenido.
Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (II) para el tratamiento y/o la profilaxis de 35 enfermedades, preferentemente de enfermedades tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.
A las “enfermedades tromboembólicas” en el sentido de la presente invención pertenecen especialmente enfermedades tales como infarto cardiaco con elevación del segmento ST (STEMI) y sin elevación del segmento ST (no STEMI) , angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y restenosis tras intervenciones coronarias tales como angioplastia o bypass aortocoronario, enfermedades arteriales oclusivas periféricas, embolias
pulmonares, trombosis venosas profundas y trombosis de la vena renal, ataques isquémicos transitorios así como apoplejía trombótica y tromboembólica.
Por tanto, el compuesto según la invención es adecuado también para la prevención y el tratamiento de tromboembolias cardiogénicas, tales como por ejemplo isquemias cerebrales, apoplejía y tromboembolias sistémicas e isquemias en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes, tales como por ejemplo
45 fibrilación auricular, y aquéllos que se someten a una desfibrilación, además en pacientes con enfermedades de válvulas cardiacas o con válvulas cardiacas artificiales. Además, el compuesto según la invención es adecuado para el tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID) .
Las complicaciones tromboembólicas surgen además en caso de anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorporales, tales como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas cardiacas.
Además se tiene en consideración el compuesto según la invención también para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades vasculares ateroscleróticas y enfermedades inflamatorias tales como enfermedades reumáticas del aparato locomotor, además del mismo modo para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además puede usarse el compuesto según la invención para inhibir el crecimiento tumoral y la formación de metástasis, en caso de microangiopatías, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares así como para la prevención y el tratamiento de complicaciones tromboembólicas, tales como por ejemplo tromboembolias venosas, en pacientes con tumores, especialmente aquéllos que se someten a intervenciones quirúrgicas mayores o a una... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II)
Máximo de pico Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1] Rivaroxabán modificación I [cm-1] ?cido malónico [cm-1] 490 484 453 473 475 429 458 458 244 443 438 222 439 418 176 413 394 123 400 350 86 353 303 303 298 292 283 255 272 235 247 Máximo de pico Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1] Rivaroxabán modificación I [cm-1] ?cido malónico [cm-1] 20216912594 227 209 180 168 138 119 96 Máximo de pico Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1] Rivaroxabán modificación I [cm-1] ?cido malónico [cm-1] 8865 8837 8545 8479 8479 7318 7868 7111 7199 7087 6568 6989 6557 6445 5955 6440 6381 5824 6380 6006 5737 6050 5944 4687 6007 5889 4370 5896 5833 4277 5812 5764 4158 5640 5085 5529 4911 5216 4881 5065 4793 4906 4637 4871 4483 4815 4434 4774 4380 Máximo de pico Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1] Rivaroxabán modificación I [cm-1] ?cido malónico [cm-1] 4698 4302 4608 4232 4412 4170 4246 4145 4210 4086 4143 4031 4096 Máximo de pico Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [ppm] Rivaroxabán modificación I [ppm] ?cido malónico [ppm] 30 36 37 35 38 42 38 43 91 41 45 176 44 48 49 52 51 56 61 58 62 64 65 70 68 73 69 78 74 120 77 123 118 127 120 129 121 131 123 138 128 141 128 157 Máximo de pico Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [ppm] Rivaroxabán modificación I [ppm] ?cido malónico [ppm] 137 140 157 162 169 171 204 207 213 221 162 167 168 205 207 212 215 216 Sistema cristalino Triclínico Grupo espacial P1 Z 2 longitud de eje a [Å] 8, 8012 (16) longitud de eje b [Å] 9, 9396 (12) longitud de eje c [Å] 24, 981 (3) e [º] 86, 112 (9) 1 [º] 87, 026 (11) Y [º] 76, 353 (10) Densidad calculada [g cm-3] 1, 531 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto en el difractograma de rayos X presenta un reflejo a un ángulo de 2-theta de 15, 8.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto en el espectro Raman presenta un pico a 1617 cm-1 .
4. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II) , caracterizado porque el principio activo rivaroxabán de fórmula (I)
en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III)
se disuelven en un disolvente inerte a una temperatura entre 50ºC y 90ºC y el disolvente se separa por evaporación.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la 15 modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III) se usan en la proporción molar 1:1.
6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la disolución antes de la separación por evaporación del disolvente se siembra con cristales del compuesto de fórmula (II) .
7. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II) , caracterizado porque el principio activo rivaroxabán de fórmula (I)
en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III)
se suspenden en un disolvente inerte a una temperatura entre 20ºC y 25ºC y el precipitado se aísla.
8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
9. Uso del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la 5 profilaxis de enfermedades tromboembólicas.
10. Uso del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para impedir la coagulación de la sangre in vitro.
11. Fármaco que contiene el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
12. Fármaco que contiene el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con otro principio 10 activo.
13. Fármaco según la reivindicación 11 ó 12 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.
14. Procedimiento para impedir la coagulación de la sangre in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad de acción anticoagulante del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3.
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