NUEVO ANHIDRATO CRISTALINO CON EFECTO ANTICOLINERGICO.

Bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que está caracterizado porque en el diagrama de difracción de rayos X en polvo presenta entre otros los valores característicos d = 6,

02 Å; 4,95 Å; 4,78 Å; 3,93 Å y 3,83 Å

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/012269.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG
.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173,55216 INGELHEIM AM RHEIN.

Inventor/es: SIEGER, PETER, PFRENGLE, WALDEMAR.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D451/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › acilados por ácidos carboxílicos alifáticos o aralifáticos, p. ej. atropina, escopolamina.

Clasificación PCT:

  • A61K31/46 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Aza-8-biciclo[3.2.1]octano; Sus derivados, p. ej. atropina, cocaína.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • C07D451/10 C07D 451/00 […] › acilados por ácidos carboxílicos alifáticos o aralifáticos, p. ej. atropina, escopolamina.

Clasificación antigua:

  • A61K31/46 A61K 31/00 […] › Aza-8-biciclo[3.2.1]octano; Sus derivados, p. ej. atropina, cocaína.
  • A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • C07D451/10 C07D 451/00 […] › acilados por ácidos carboxílicos alifáticos o aralifáticos, p. ej. atropina, escopolamina.
NUEVO ANHIDRATO CRISTALINO CON EFECTO ANTICOLINERGICO.

Fragmento de la descripción:

Nuevo anhidrato cristalino con efecto anticolinérgico.

La invención se refiere a un nuevo anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio, a procedimientos para su preparación, y a su uso para preparar un medicamento para tratar enfermedades de las vías respiratorias, en especial para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (siglas inglesas COPD = chronic obstructive pulmonary disease) y el asma.

Antecedentes de la invención

El bromuro de tiotropio es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1, y tiene la siguiente estructura química:


El bromuro de tiotropio constituye un anticolinérgico muy eficaz, con prolongada duración de acción, que puede encontrar aplicación en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en especial de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (siglas inglesas COPD = chronic obstructive pulmonary disease) y en el asma. Se entiende por tiotropio el catión amonio libre.

La administración de bromuro de tiotropio se realiza preferentemente por inhalación. En este caso pueden emplearse polvos inhalables apropiados que, contenidos en cápsulas apropiadas ("inhaletas") son aplicados por medio de inhaladores de polvos correspondientes. De manera alternativa se puede efectuar también una administración por inhalación mediante la aplicación de aerosoles inhalables adecuados. Entre éstos se cuentan también aerosoles para inhala- ción en forma de polvo, que contienen como gas portador, por ejemplo, HFA134a, HFA227, o mezclas de los mismos.

La adecuada preparación de las composiciones antes mencionadas, utilizables para la administración por inhalación de una sustancia activa farmacéutica se funda en diversos parámetros que están asociados a la naturaleza misma de la sustancia activa farmacéutica. En el caso de medicamentos que, como ocurre con el bromuro de tiotropio, son utilizados en forma de polvos inhalables o aerosoles inhalables, para preparar la formulación se emplea la sustancia activa cristalina en forma molida (micronizada). Puesto que para conseguir la calidad farmacéutica de una formulación de un medicamento debe estar asegurada siempre la misma modificación cristalina de la sustancia activa, se establecen por ello estrictos requisitos para la estabilidad y propiedades de las sustancia activa cristalina. Es especialmente deseable preparar la sustancia activa en forma de una modificación cristalina uniforme y claramente definida. Es deseable, además, preparar la sustancia activa en una forma cristalina que se caracterice por un elevado grado de estabilidad incluso tras un almacenamiento prolongado. Por ejemplo, cuanto menor sea la tendencia de una modificación cristalina a absorber humedad, mayor será la estabilidad física de su estructura cristalina.

La misión de la invención consiste por lo tanto en poner a disposición una nueva forma cristalina estable del compuesto bromuro de tiotropio, que satisfaga los elevados requisitos, anteriormente mencionados, establecidos para una sustancia activa farmacéutica. Es misión de la presente invención, en especial, poner a disposición una modificación cristalina del bromuro de tiotropio que presente un comportamiento sólo escasamente higroscópico.

Descripción detallada de la invención

Se ha hallado que, dependiendo de la elección de las condiciones que se pueden aplicar en la purificación del producto bruto obtenido tras la preparación técnica, el bromuro de tiotropio puede presentarse en distintas modificaciones cristalinas.

Se ha hallado que se pueden conseguir a voluntad estas distintas modificaciones eligiendo los disolventes empleados en la cristalización y eligiendo las condiciones de procedimiento durante el proceso de cristalización.

Sorprendentemente, se ha comprobado que partiendo del monohidrato del bromuro de tiotropio, que puede obtenerse en forma cristalina eligiendo condiciones de reacción específicas, y que ha sido descrito por primera vez en el estado de la técnica en el documento WO 02/30298, se puede obtener una modificación cristalina anhidra del bromuro de tiotropio que satisface los elevados requisitos mencionados al principio y, por tanto, resuelve la misión en la cual se basa la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a este bromuro de tiotropio cristalino anhidro. Cualquier referencia que eventualmente se haga en el marco de la presente invención a la denominación anhidrato de bromuro de tiotropio debe considerarse como una referencia al bromuro de tiotropio cristalino anhidro de acuerdo con la invención.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la nueva forma cristalina del bromuro de tiotropio anhidro, procedimiento que será explicado a modo de ejemplo en la parte experimental que viene a continuación.

El bromuro de tiotropio anhidro de acuerdo con la invención se caracteriza especialmente por un comportamiento escasamente higroscópico, que garantiza un elevado grado de estabilidad de la modificación cristalina. El anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención tiene un alto grado de cristalinidad, y es especialmente adecuado, por tanto, para obtener formulaciones farmacéuticas para administración por inhalación.

La presente invención se refiere, además, al empleo del anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de la COPD y/o del asma.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar de manera amplia la presente invención, sin limitar en ningún caso el alcance de la invención a las formas de realización ilustrativas que se refieren a continuación.

A. I. Materiales de partida

Monohidrato de bromuro de tiotropio

De acuerdo con lo descrito en el documento WO 02/30928 se transformó bromuro de tiotropio, que había sido obtenido, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la solicitud de patente europea EP 418 716, en monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio. Éste sirve como compuesto de partida para obtener el anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención.

A. II. Ejemplos de síntesis de acuerdo con la invención

Ejemplo 1

Se dispusieron 10,0 g de monohidrato de bromuro de tiotropio en 100 ml de agua, y se disolvieron a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 80,0 g de fluoruro amónico. Tras agitar durante 18 horas a una temperatura de aproximadamente 20-25ºC se aísla el producto cristalizado, y se seca a 70ºC. Se disuelve el producto bruto obtenido en 25 ml de metanol a la temperatura de ebullición, se filtra en caliente, y se enfría hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC). El producto cristaliza inmediatamente después de rascar la pared del matraz (por medio de una varilla de vidrio), se aísla y se seca a 50ºC.

Rendimiento: 7,35 g de anhidrato de bromuro de tiotropio, sólido blanco.

Ejemplo 2

Se dispusieron 4,39 g de monohidrato de bromuro de tiotropio en 25 ml de metanol, y se disolvieron a la temperatura de ebullición. Se sembró la solución transparente obtenida con algunos cristales del anhidrato cristalino de bromuro de tiotropio obtenido según el Ejemplo 1. El producto cristaliza así ya en caliente. Tras enfriar lentamente hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) se separa por filtración el precipitado obtenido, y se seca a 50ºC.

Rendimiento: 3,47 g de anhidrato de bromuro de tiotropio, sólido blanco.

A. III. Caracterización del anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención

El anhidrato de bromuro de tiotropio obtenido según la metódica precedente tiene un alto grado de cristalinidad. Se ha investigado extensivamente con ayuda de la difracción de Rayos X en polvo. Para registrar el diagrama de difracción de rayos X en polvo que se indica a continuación se procedió de la manera siguiente.

El diagrama de difracción de rayos X en polvo se registró en el marco de la presente invención por medio de un aparato Bruker D8 Advanced, con un detector OED (= detector sensible a la posición) (radiación CuKa, ? = 1,5418 Å, 30 kV, 40 mA).

El diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido para el anhidrato de bromuro de tiotropio de acuerdo con la invención está representado...

 


Reivindicaciones:

1. Bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que está caracterizado porque en el diagrama de difracción de rayos X en polvo presenta entre otros los valores característicos d = 6,02 Å; 4,95 Å; 4,78 Å; 3,93 Å y 3,83 Å.

2. Medicamento, caracterizado por un contenido de bromuro de tiotropio anhidro cristalino según la reivindicación 1.

3. Medicamento según la reivindicación 2, caracterizado porque se trata de un polvo inhalable.

4. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque es un polvo inhalable que contiene, junto a bromuro de tiotropio anhidro cristalino, una o varias sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas, adecuadas, seleccionadas del grupo de los monosacáridos, los disacáridos, los oligosacáridos y los polisacáridos, los polialcoholes, las ciclodextrinas, los aminoácidos, o también las sales o mezclas de estas sustancias auxiliares entre sí.

5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque la sustancia auxiliar está seleccionada del grupo compuesto por glucosa, fructosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, dextrano, dextrina, maltodextrina, almidón, celulosa, sorbita, manita, xilita, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, metil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, hidrocloruro de arginina, cloruro sódico o carbonato cálcico, o mezclas de los mismos.

6. Medicamento según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque contiene entre 0,01 y 2% de tiotropio.

7. Cápsulas, caracterizadas por un contenido de polvos inhalables según una de las reivindicaciones 3 a 6.

8. Medicamento según la reivindicación 2, caracterizado porque se trata de una formulación en suspensión para aerosol, que contiene un gas propulsor.

9. Uso de bromuro de tiotropio cristalino anhidro según la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque las enfermedades de las vías respiratorias son el asma o la COPD.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos terapéuticos y síntesis, del 15 de Julio de 2020, de JANSSEN PHARMACEUTICA NV: Un compuesto de Fórmula 1: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o mezcla de los mismos; opcionalmente en donde […]

Compuestos terapéuticos para el dolor y síntesis de los mismos, del 8 de Julio de 2020, de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.: Un compuesto de Fórmula 1: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o mezcla de los mismos; opcionalmente en donde […]

Material micronizado cristalino de bromuro de tiotropio, del 7 de Diciembre de 2018, de BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG: Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de la fórmula (I) (I) caracterizado por un tamaño de partículas X50 comprendido entre 1, 0 µm […]

Composiciones terapéuticas para polineuropatía simétrica diabética, del 13 de Diciembre de 2017, de UNIVERSITY OF MANITOBA: Una composición para su uso en un método para tratar neuropatía diabética simétrica por administración tópica o transdérmica, la composición comprendiendo: […]

Estabilización de solvatos de tiotropio, del 11 de Enero de 2017, de ZENTIVA, K.S: Un método para la estabilización de solvatos micronizados o triturados de bromuro de tiotropio, seleccionados entre solvatos con metanol, etanol, 2-propanol, 1,2-propanodiol, […]

Formas cristalina de bromuro de tiotropio con lactosa, del 4 de Enero de 2017, de EUTICALS SPA: Un cocristal de bromuro de tiotropio y lactosa.

Bromuro de tiotropio cristalino micronizado, del 16 de Noviembre de 2016, de BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG: Material micronizado de bromuro de tiotropio cristalino de la fórmula (I)**Fórmula** caracterizado por un tamaño de partículas X50 comprendido entre 1,0 μm y 3,5 μm […]

Nuevo procedimiento para preparar sales de tiotropio, del 9 de Noviembre de 2016, de BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG: Procedimiento para preparar sales de tiotropio de la fórmula 1**Fórmula** en donde X‾ puede significar un anión con carga negativa sencilla, […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .