Nueva proteína y proceso para producir la misma.

LA INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA PROTEINA QUE SE UNE AL FACTOR INHIBIDOR DE LA OSTEOCLASTOGENESIS (MOLECULA QUE SE UNE A OCIF;

OBM), A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE LA MISMA, AL ADN QUE CODIFICA PARA LA MISMA, A UNA PROTEINA QUE TIENE LA SECUENCIA AMINOACIDA CODIFICADA POR DICHO ADN, A UN PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DE DICHA PROTEINA MEDIANTE INGENIERIA GENETICA, Y A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHA PROTEINA. SE PRESENTAN TAMBIEN PROCEDIMIENTOS DE SELECCION PARA UNA SUSTANCIA DESTINADA A CONTROLAR LA EXPRESION DE DICHA PROTEINA, UTILIZANDO DICHA PROTEINA Y EL ADN, UNA SUSTANCIA QUE INHIBE O MODULA LA ACTIVIDAD BIOLOGICA DE DICHA PROTEINA, O UN RECEPTOR QUE TRANSMITE LA ACCION DE DICHA PROTEINA MEDIANTE SU UNION A DICHA PROTEINA. ASIMISMO, SE PROPORCIONA LA SUSTANCIA OBTENIDA MEDIANTE DICHO PROCEDIMIENTO DE SELECCION Y UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHA SUSTANCIA. POR ULTIMO, LA INVENCION SUMINISTRA UN ANTICUERPO PARA DICHA PROTEINA, UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DEL MISMO, UN PROCEDIMIENTO DE MEDICION DE DICHA PROTEINA UTILIZANDO DICHO ANTICUERPO Y UNA MEDICINA QUE COMPRENDE EL CITADO ANTICUERPO.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP1998/001728.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, NIHONBASHI HONCHO CHUO-KU TOKYO 103-8426 JAPON.

Inventor/es: YAMAGUCHI, KYOJI, YASUDA, HISATAKA, SHIMA, NOBUYUKI, KINOSAKI, MASAHIKO, GOTO, MASAAKI, KOBAYASHI, FUMIE, WASHIDA, NAOHIRO, HIGASHIO, KANJI, TSUDA, EISUKE, MORINAGA, TOMONORI, TAKAHASHI, KEN, TOMOYASU,AKIHIRO, NAKAGAWA,NOBUAKI, YANO,KAZUKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P19/08 A61P 19/00 […] › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/14 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la homeostasia del calcio (vitamina D A61P 3/02; hormonas paratiroideas A61P 5/18; calcitonina A61P 5/22; osteoporosis A61P 19/10; metástasis oseas A61P 35/04).
  • B01J20/281 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL.B01J PROCEDIMIENTOS QUÍMICOS O FÍSICOS, p. ej. CATÁLISIS O QUÍMICA DE LOS COLOIDES; APARATOS ADECUADOS. › B01J 20/00 Composiciones absorbentes o adsorbentes sólidas o composiciones que facilitan la filtración; Absorbentes o adsorbentes para cromatografía; Procedimientos para su preparación, regeneración o reactivación. › Absorbentes o adsorbentes especialmente adaptados para la cromatografía preparativa, analítica o de investigación.
  • C07K1/22 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › Cromatografía de afinidad o técnicas análogas basadas en procesos de absorción selectiva.
  • C07K14/47 C07K […] › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K14/525 C07K 14/00 […] › Factor de necrosis tumoral (TNF).
  • C07K14/705 C07K 14/00 […] › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.
  • C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C12N15/02 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Preparación de células híbridas por fusión de dos o más células, p. ej. fusión de protoplastos.
  • C12N15/09 C12N 15/00 […] › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12N5/20 C12N 5/00 […] › siendo uno de los integrantes de la fusión un linfocito B.
  • C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
  • C12P21/08 C12P 21/00 […] › Anticuerpos monoclonales.
  • G01N30/88 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 30/00 Investigación o análisis de materiales por separación en constituyentes utilizando la adsorción, la absorción o fenómenos similares o utilizando el intercambio iónico, p. ej. la cromatografía (G01N 3/00 - G01N 29/00 tienen prioridad). › Sistemas integrados de análisis, especialmente adaptados a este efecto, no cubiertos por uno solo de los grupos G01N 30/04 - G01N 30/86.
  • G01N33/15 G01N […] › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/53 G01N 33/00 […] › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/543 G01N 33/00 […] › con un soporte insoluble para la inmovilización de compuestos inmunoquímicos.
  • G01N33/566 G01N 33/00 […] › utilizando un soporte específico o proteínas receptoras como reactivos para la formación de uniones por ligando.
  • G01N33/577 G01N 33/00 […] › en los que interviene anticuerpos monoclonados.

PDF original: ES-2263204_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Nueva proteína y proceso para producir la misma Campo de Tecnología La presente invención se refiere al uso de un anticuerpo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disminución de la masa ósea debida a anormalidad del metabolismo óseo.

Antecedentes de la Técnica El metabolismo óseo depende de la actividad global de los osteoblastos que controlan la formación de hueso y los osteoclastos que controlan la resorción ósea. La anormalidad del metabolismo óseo se considera que está causada por un desequilibrio de la formación de hueso y la resorción ósea. Osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteodistrofia renal, artritis reumatoide, osteoartritis, y análogas son conocidas como enfermedades que acompañan a la anormalidad del metabolismo óseo. La osteoporosis es una enfermedad típica causada por dicha anormalidad del metabolismo óseo. Esta enfermedad se genera cuando la resorción ósea por los osteoclastos excede a la formación de hueso por los osteoblastos. La enfermedad se caracteriza por una disminución tanto en el material óseo calcificado como en la matriz ósea. Aunque el mecanismo de esta enfermedad no se ha dilucidado por completo, la enfermedad causa dolencias en los huesos, los hace frágiles, y puede dar como resultado fracturas. Esta enfermedad está convirtiéndose en un problema social debido que aumenta el número de personas ancianas postradas en cama a medida que se hace mayor la población de ancianos. El desarrollo de agentes terapéuticos para esta enfermedad es urgentemente deseado. La enfermedad con una disminución de masa ósea debida a la anormalidad del metabolismo óseo se espera que se cure por supresión de la resorción ósea, aceleración de la formación de hueso, o mejora del balance entre la resorción y la formación óseas. La formación de hueso se espera que aumente por aceleración de la proliferación, diferenciación, o activación de los osteoblastos que forman hueso,

o por supresión de la proliferación, diferenciación de osteoclastos a partir de pre–osteoclastos o de la activación de osteoclastos que reabsorben hueso. En los últimos años, se ha dirigido un gran interés hacia hormonas, sustancias de peso molecular bajo, o proteínas fisiológicamente activas que exhiben dichas actividades, y se encuentran en curso investigación y desarrollo básicos intensos acerca de estas materias.

Fármacos tales como agentes de calcitonina, agentes de vitamina D3 de forma activa, agentes hormonales que contienen estradiol, ipriflavona, vitamina K2, y compuestos de bisfosfonato se han dado ya a conocer como fármacos para tratar y acortar el periodo de tratamiento de las enfermedades relacionadas con los huesos. Se encuentran en progreso ensayos clínicos sobre derivados de vitamina D3 de forma activa, derivados de estradiol, y compuestos de bisfosfonato de la segunda y tercera generaciones para desarrollar agentes terapéuticos con eficacia excelente y efectos secundarios mínimos.

Sin embargo, las terapias que utilizan estos agentes no han resultado necesariamente satisfactorias en términos de eficacia y resultados terapéuticos. El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que sean más seguros y más eficientes se desea urgentemente. Algunos agentes utilizados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo óseo se utilizan sólo de modo limitado debido a sus efectos secundarios. Adicionalmente, los tratamientos que utilizan dos o más agentes en combinación son actualmente la corriente principal en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el metabolismo óseo tales como la osteoporosis. Desde dicho punto de vista, es deseable el desarrollo de fármacos que tengan mecanismos de acción diferentes de los de los fármacos convencionales, y que exhiban una mayor eficacia y efectos secundarios mínimos.

Como se ha mencionado arriba, las células que controlan el metabolismo óseo son osteoblastos y osteoclastos. Se sabe que estas células ejercen interacciones íntimas mutuas denominadas "acoplamiento". Específicamente, se sabe que citoquinas tales como las Interleuquinas 1 (IL–1) , 3 (IL–3) , 6 (IL–6) , y 11 (IL–11) , el factor estimulante de colonias de macrófagos granulocíticos (GM–CSF) , el factor estimulante de colonias de macrófagos (M–CSF) , el interferón–y (IFN–y) , el factor de necrosis de tumores a (TNF–a) , y el factor del crecimiento transformante–1 (TGF– 1) , secretados por las células estromales osteoblásticas aceleran o suprimen la diferenciación o maduración de los osteoclastos (Raisz: Disorders of Bone and Mineral Metabolism, 287–311, 1992; Suda et al.: Principles of Bone Biology, 87–102, 1996; Suda et al.: Endocrine Reviews, 4, 266–270, 1995; Lacey et al.: Endocrinology 186, 2369– 2376, 1995) . Se ha informado que las células osteoblásticas estromales juegan un papel importante en la diferenciación y maduración de los osteoclastos, así como en funciones de los osteoclastos tales como la resorción ósea por los osteoclastos maduros, a través del contacto célula–célula con precursores inmaduros de osteoclastos u osteoclastos maduros.

Se cree que un factor denominado factor de diferenciación de los osteoclastos (ODF, Suda et al.: Endocrine Rev. 13, 66–80, 1992; Suda et al.: Bone 17, 87S–91S, 1995) es expresado en la membrana de las células osteoblásticas estromales y está implicado en la formación de osteoclastos por contacto célula–célula. De acuerdo con esta hipótesis, un receptor ODF está presente en las células precursoras de los osteoclastos. Sin embargo, hasta ahora ni el ODF ni el receptor han sido purificados o identificados. No existen tampoco informes relacionados con sus características, mecanismo de acción, o estructura. Así pues, el mecanismo implicado en la diferenciación y maduración de los osteoclastos no ha sido suficientemente esclarecido hasta ahora. La clarificación de este mecanismo contribuirá notablemente no sólo a la medicina básica, sino también al desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la anormalidad del metabolismo óseo.

Anderson D.M. et al.: "A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T–cell growth and dendritic–cell function", Natura, MacMillan Journale Ltd. Londres, GB, vol. 390, no. 6656, 13 de noviembre de 1997 (1997–11–13) , páginas 175–179, es un documento publicado posteriormente que describe proteínas de la superfamilia de receptores de TNF.

Simonet W.S. et al.: "Osteoprotegerin: A novel secreted protein involved in the regulation of bone density." Cell, vol. 89, no. 2, 1997, páginas 309–319 es un documento post–publicado y describe la proteína OPG.

Smith C.A. et al.: "The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, co–estimulation and death", Cell, Cell Press, Cambridge, NA. EE.UU., vol. 76, 25 de marzo de 1994 (1994–03–25) , páginas 959–962 describe proteínas de la superfamilia de los receptores de TNF.

El documento EP–A–0 784 093, un documento de la técnica anterior de acuerdo con Art. 54 (3) EPC, describe la proteína OPG.

Los autores de la presente invención han realizado estudios extensos teniendo presente esta situación y han descubierto un factor inhibidor de la osteoclastogenesis (OCIF) en un caldo de cultivo de fibroblastos de pulmón en el embrión humano, IMR–90 (ATCC, No. de Depósito CCL186) (documento WO 96/26217) .

Los autores de la presente invención han tenido éxito en la clonación de DNA codificante de OCIF, la producción de OCIF recombinante en células animales, y la confirmación de efectos farmacéuticos in vivo (efecto mejorador del metabolismo óseo, etc.) del OCIF recombinante. Se espera que OCIF llegue a utilizarse como agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con anormalidades del metabolismo óseo, con mayor eficacia que los fármacos convencionales y menos efectos secundarios.

Los autores de la presente invención han buscado una proteína que se fije al factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OCIF) y han descubierto que una proteína de fijación de OCIF (OBM) se expresa específicamente en las células osteoblásticas estromales cultivadas en presencia de un factor estimulante del factor de resorción ósea tal como la vitamina D3 de forma activa y la hormona paratiroidea (PTH) . Adicionalmente, Los autores de la presente invención han investigado las características y las funciones fisiológicas de esta proteína que se fija a OCIF y han encontrado que la proteína exhibe la actividad biológica de un factor que soporta o promueve... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un anticuerpo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disminución de la masa ósea debida a anormalidad del metabolismo óseo, anticuerpo que está dirigido contra una proteína como componente activo, proteína que tiene las características fisicoquímicas y la actividad biológica siguientes:

(a) afinidad: se fija específicamente al factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OCIF) y exhibe afinidad alta a OCIF con una constante de disociación en la membrana celular: Kd = 10–9 M o menos;

(b) peso molecular: tiene un peso molecular de 30.000–40.000 cuando se mide utilizando electroforesis en gel de SDS–poliacrilamida en condiciones no reductoras y un peso molecular aparente de 90.000–110.000 cuando está reticulada a un OCIF de tipo monómero; y

(c) actividad biológica: exhibe actividad de soporte o promoción de la diferenciación y maduración de los osteoclastos en un sistema de co–cultivo de las células osteoblásticas estromales y células del bazo en presencia de factores estimulantes de la resorción ósea tales como vitamina D3 de forma activa y hormona paratiroidea

(PTH) .

2. Uso de un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la anormalidad del metabolismo óseo es una enfermedad seleccionada del grupo constituido por osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteodistrofia renal, artritis reumatoide y osteoartritis.

DÍAS

FIJACIÓN DE OCIF MARCADO CON 125I (cpm)

ACTIVIDAD TRAP (405 nm)

FIJACIÓN DE 125I-OCIF (CPM X 10-3)

CONCENTRACIÓN DE OBM O sOBM DE RATÓN (pmol/ml x 10-3)


 

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