Nueva composición farmacéutica resistente al abuso para el tratamiento de la dependencia de opioides.

Un comprimido adecuado para administración sublingual que comprende:

(a) micropartículas de una cantidad farmacológicamente eficaz de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en contacto con partículas que comprenden ácido cítrico:

(b) una cantidad farmacológicamente eficaz de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(c) un disgregante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada o mezclas de los mismos.

Nueva composición farmacéutica resistente al abuso para el tratamiento de la dependencia de opioides La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden opioides que son útiles en el tratamiento de la dependencia de opioides/opiáceos y/o del dolor, composiciones que pueden ser resistentes al abuso y que se pueden administrar por vía transmucosa y, en particular, sublingual.

Los opioides son usados ampliamente en medicina como analgésicos. De hecho, en la actualidad se ha aceptado que, en el alivio del dolor más grave, no existen agentes terapéuticos más eficaces.

Los analgésicos agonistas de opioides se usan para tratar el dolor oncológico crónico de moderado a grave, a menudo en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , así como el dolor agudo (es decir, durante la recuperación de la cirugía y del dolor intercurrente) . Además, su uso es cada vez mayor en el manejo del dolor no oncológico crónico.

No obstante, un problema perenne con potentes agonistas opioides es el de su abuso por los drogadictos. La drogadicción es un problema mundial del que la dependencia de los opioides, principalmente la heroína, es un componente principal. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que existen aproximadamente 4, 3 millones de adictos a los opioides a nivel mundial, con aproximadamente 0, 7 millones en Europa y 0, 2 millones en EE.UU. y Canadá.

La dependencia de los opioides es un importante problema de salud y el uso de la heroína a largo plazo está relacionado con un riesgo sustancialmente mayor de muerte prematura por sobredosis de drogas, violencia y suicidio. Además, compartir agujas entre los adictos contribuye a la propagación de infecciones de sangre potencialmente mortales tales como el VIH y la hepatitis C. Además, la dependencia de opioides a menudo conduce a dificultades en las relaciones sociales, incapacidad para desempeñar un trabajo normal y un aumento de la criminalidad para financiarse la adicción, con implicaciones graves para la persona dependiente de opioides y su familia.

Los adictos a los opioides no solo alimentan su adicción mediante la adquisición directa de opioides "en la calle", normalmente en forma de polvos con base de opioide (como heroína) , sino que también consiguen formulaciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de, por ejemplo, el dolor. Dichos individuos a menudo aplican innovadoras técnicas en su abuso de dichas formulaciones, por ejemplo extrayendo una gran cantidad de principios activos de dicha formulación en solución, que después se inyecta por vía intravenosa. Con la mayoría de las formulaciones farmacéuticas disponibles comercialmente, esto se puede realizar de forma relativamente fácil, lo que las hace inseguras o "de las que se puede abusar". Por tanto, existe la necesidad general de formulaciones farmacéuticas de las que no se pueda abusar que comprendan agonistas de opioides.

Los adictos a los opioides a menudo se tratan a modo de terapia "de sustitución", en la que principalmente los opioides "de la calle" de potencia y pureza desconocidos son sustituidos por opioides de calidad farmacéutica con una duración de acción más prolongada, tal como buprenorfina.

Además, durante la última década ha comenzado a aparecer una nueva cohorte de individuos dependientes de opioides, en particular en EE.UU., es decir, los denominados adictos de "cuello blanco", que se han convertido en dependientes tras serles prescritos opioides, normalmente iniciados para el tratamiento del dolor. También se requiere terapia de sustitución para este grupo creciente de pacientes.

Los antagonistas de opioides se usan para invertir los efectos farmacológicos de los opioides. Los antagonistas selectivos de los opioides, tales como la naloxona, pueden usarse para tratar la sobredosis por fármacos narcóticos o para diagnosticar una sospecha de adicción a opioides. La naloxona, en particular, tiene una mala biodisponibilidad cuando se administra por vía transmucosa, pero se hace completamente biodisponible cuando se administra mediante inyección.

Un simple comprimido de combinación en mezcla que comprende el agonista parcial de opioides buprenorfina y naloxona en una proporción de 4:1 para administración sublingual está disponible como la marca registrada Suboxone®. (Esta y otras formulaciones que contienen opioides resistentes al abuso se recapitulan por Fudula y Johnson in Drug and Alcohol Dependence, 83S, S40 (2006) . Véase, también, las solicitudes de patente US 2003/0124061 y US 2003/0191147, y Suboxone, Summar y of Product Characteristics (www.medicines. org.uk/eme/medicine/26225 y en Rote Liste®, Monograph 39016.) . Dada la mala biodisponibilidad transmucosa de la naloxona, si Suboxone se toma por vía sublingual, como se ha indicado, la pequeña cantidad de naloxona que se absorbe no debería interferir en los efectos deseados de la buprenorfina.

Por otro lado, si un adicto disuelve e inyecta Suboxone con la idea de tener un "viaje", la mayor disponibilidad de la naloxona por vía parenteral deberá servir para antagonizar los efectos de la buprenorfina, al mismo tiempo que desencadena desagradables síntomas de abstinencia de opioides en un individuo físicamente dependiente de opioides.

No obstante, cuando se administra por vía parenteral, el bloqueo funcional por la naloxona de la acción de la buprenorfina también tiene una naturaleza solo parcial y de vida corta. A la luz de esto, con frecuencia se ha notificado la diversión y el uso ilícito de Suboxone, en especial en poblaciones escondidas como encarcelados y drogadictos activos (véase, por ejemplo, Alho y col. Drug and Alcohol Dependence, 88, 75 (2007) , Monte y col. Journal of Addictive Diseases, 28, 226 (2009) , Stimmel, ibid., 26, 1 (2007) and Smith y col. ibid., 26, 107, 2007) . De hecho, en un estudio reciente de adictos a drogas intravenosas sin tratar en Finlandia, se reveló que el 68% había notificado abuso de Suboxone. Además, el 66% de los que habían abusado del fármaco una vez admitió que también habían abusado del mismo al menos una vez después o incluso con regularidad (véase, Ahlo y col. supra) .

Además, también se ha informado de que Suboxone tiene otras varias limitaciones significativas. Por ejemplo, los comprimidos son grandes y se disgregan lentamente. La biodisponibilidad de la buprenorfina también es significativamente menor que para una solución sublingual (véase Compton y col. Drug and Alcohol Dependence, 82, 25 (2006) ) . Además, el gusto no es bien tolerado por todos los pacientes y el comprimido tiene una sensación en la boca arenosa desagradable. Recientemente se ha desarrollado un producto a base de película para contrarrestar estos problemas, pero la formulación pelicular tampoco se disuelve particularmente deprisa. Además, de forma simultánea solo se puede administrar una máximo de solo dos películas (con dosis de 2 mg y 8 mg de buprenorfina) . Por tanto, se requiere la administración secuencial para dosis (de administración habitual) superiores a 10 mg o a 16 mg de buprenorfina, respectivamente.

Por tanto, existe la necesidad clínica actualmente no satisfecha de un producto resistente al abuso para usar en la terapia de sustitución de la adicción de opioides, pero que no posea las limitaciones mencionadas anteriormente. En particular, si fuera posible idear una formulación que fuera capaz de incrementar significativamente la biodisponibilidad de la buprenorfina, podría ser posible reducir la cantidad de este principio farmacéutico activo, dando lugar a menos opioide en la formulación y, de este modo, reducir la cantidad disponible para inyectar por diversión mediante abuso intravenoso.

Las solicitudes de patente internacional WO 00/16751, WO 2004/067004, WO 2006/103418 y WO 2008/068471 desvelan todas ellas sistemas de administración de fármacos para el tratamiento de, por ejemplo, el dolor agudo mediante administración sublingual, aplicando el principio de la mezcla interactiva, en la que el principio activo en forma de micropartículas se adhiere a las superficies de partículas vehículo más grandes en presencia de un agente estimulante bioadhesivo y/o mucoadhesivo. En particular, el documento WO 2008/068471 desvela una formulación que comprende partículas de fármacos agonistas opioides sobre las superficies de partículas vehículo que comprenden un antagonista de opioides, tal como naloxona.

Los documentos de la técnica anterior, incluidas las solicitudes de patente internacional WO 03/005944, WO 02/067903, WO 2007/141328, WO 2010/132605, WO 01/30288 y la solicitud de patente US. 2009/0263476 A1 usan agentes modificadores del pH para estimular la disolución y/o la absorción de principios activos. Otros... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido adecuado para administración sublingual que comprende:

(a) micropartículas de una cantidad farmacológicamente eficaz de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en contacto con partículas que comprenden ácido cítrico:

(b) una cantidad farmacológicamente eficaz de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(c) un disgregante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada o mezclas de los mismos.

2. Un comprimido como se reivindica en la reivindicación 1, en el que las micropartículas de buprenorfina tienen un diámetro medio en base al peso inferior a aproximadamente 15 µm.

3. Un comprimido como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes el cual se presenta como una mezcla interactiva que comprende micropartículas de buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, presentada sobre las superficies de partículas vehículo.

4. Un comprimido como se reivindica en la reivindicación 3, en el que las partículas vehículo tienen un tamaño que está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 µm.

5. Un comprimido como se reivindica en la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que las partículas vehículo son hidrosolubles.

6. Un comprimido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que las partículas vehículo comprenden manitol.

7. Un comprimido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que las partículas de ácido cítrico se presentan y actúan como partículas vehículo.

8. Un comprimido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el comprimido comprende partículas que comprenden naloxona o una sal de la misma y un disgregante.

9. Un procedimiento de preparación de un comprimido como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la mezcla tiene lugar entre las micropartículas de buprenorfina, o una sal de la misma, y las partículas de ácido cítrico, poniéndolas en contacto entre sí.

10. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 9, en el que la mezcla comprende mezcla simple o granulación.

11. Un procedimiento de preparación de un comprimido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, el cual comprende mezclar en seco las partículas vehículo con buprenorfina o una sal de la misma.

12. Un procedimiento de preparación de un comprimido como se define en la reivindicación 8, el cual comprende un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 11, seguido por la mezcla con partículas que comprenden naloxona o una sal de la misma y un disgregante.

13. Un comprimido como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento de tratamiento de la dependencia de, y/o adicción a, los opioides.

14. Un comprimido como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento de tratamiento del dolor.