Nucleósidos modificados para el tratamiento de infecciones víricas y proliferación celular anormal.
Un compuesto de la fórmula [I - b]:
o su enantiómero ß-L o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
D es hidrógeno;
W1 es CH;
W2 es N
cada X1 y X2 es independientemente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), NH2, NHR4 o NR4R4';
R2 es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) u OH;
R2' es hidrógeno, Cl, Br, I u OH,
R3 es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) u OH;
R3' es hidrógeno, Cl, Br o I;
cada R4 y R4' es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, o arilalquilo; de formaque para el nucleósido de fórmula general (I - b) al menos uno de R2 y R2' es hidrógeno y al menos uno de R3 yR3' es hidrógeno;
en donde "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo saturado lineal, ramificado o cíclico de C1 a C4;para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica por Flaviviridae, siempre que:
el compuesto de fórmula I - b no sea 3'-desoxiadenosina cuando dicho uso es el tratamiento de enfermedadesmediadas por el virus de la hepatitis C, y
el compuesto de fórmula I - b no sea 6-cloro-3'-desoxiguanosina cuando dicho uso es un procedimiento para eltratamiento o la prevención de infecciones por Flavivirus en un hospedador que comprende administrar unacantidad terapéuticamente eficaz de 6-cloro-3'-desoxiguanosina.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10175643.
Solicitante: Gilead Pharmasset LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: c/o Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive Foster City, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: WATANABE, KYOICHI, A., STUYVER, LIEVEN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/7064 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo pirimidinas condensadas o no condensadas.
- A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
- A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
PDF original: ES-2402597_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nucleósidos modificados para el tratamiento de infecciones víricas y proliferación celular anormal
Campo de la invención La presente invención incluye compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones por Flaviviridae.
Antecedentes de la invención Flavirididae El Flaviviridae es un grupo de virus de ARN monocatenarios positivos con un tamaño de genoma de unos 9 -15 kb. Son virus encapsulados de aproximadamente 40 -50 nm. Hay disponible un resumen de la taxonomía de los Flaviviridae en el International Committee for Taxonomy of Viruses. Los Flaviviridae constan de tres géneros.
1. Flavivirus. Este género incluye el grupo de virus de tipo Dengue (virus del Dengue, virus del Dengue de tipo 1, virus del Dengue de tipo 2, virus del Dengue de tipo 3, virus del Dengue de tipo 4) , el grupo de virus de la encefalitis japonesa (Virus Alfuy, virus de la encefalitis japonesa, virus de Kookaburra, virus de Koutango, virus de Kunjin, virus de la encefalitis del valle de Murray, virus de la encefalitis de St. Louis, virus de Stratford, virus de Usutu, virus del Nilo occidental) , el grupo de virus de Modoc, el grupo de virus de Rio Bravo (virus de Apoi, virus de Rio Brovo, virus de Saboya) , el grupo de virus de Ntaya, el grupo de virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (virus de la encefalitis transmitida por garrapatas) , el grupo de virus de Tyuleniy, el grupo de virus de Uganda S y el grupo de virus de la fiebre amarilla. Aparte de estos grupos principales, hay algunos Flavivirus adicionales no clasificados.
2. Hepacivirus. Este género sólo contiene una especie, el virus de la Hepatitis C (HCV) , que está formado por muchas clases, tipos y subtipos.
3. Pestivirus. Este género incluye el Virus-2 de la diarrea vírica bovina (BVDV-2) , Pestivirus de tipo 1 (incluyendo el BVDV) , Pestivirus de tipo 2 (incluyendo el virus del cólera porcino) y Pestivirus de tipo 3 (incluyendo el virus de la enfermedad de Border) .
Una de las infecciones por Flaviviridae más importante en seres humanos está causada por el virus de la hepatitis C (HCV) . Esta es la segunda mayor causa de hepatitis vírica, con 170 millones de portadores estimados en todo el mundo (Organización Mundial de la Salud; Hepatitis C: prevalencia global, Registro Epidemiológico Semanal, 1997, 72, 341) , 3, 9 millones de los cuales residen en los Estados Unidos (centros para el control de enfermedades; datos no publicados, http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm) .
La organización genómica de los Flaviviridae comparte muchas características comunes. El genoma del virus de la hepatitis C (HCV) se usa a menudo como modelo. El HCV es un pequeño virus encapsulado con un ARN genómico monocatenario positivo de ~ 9, 6 kb dentro de la nucleocápside. El genoma contiene un único marco abierto de lectura (ORF) que codifica para una poliproteína de poco más de 3.000 aminoácidos, que es escindida para generar las proteínas víricas maduras estructurales y no estructurales. El ORF está flanqueado por regiones no traducidas en 5’ y 3’ (NTRs) de unos pocos cientos de nucleótidos de longitud, que son importantes para la traducción y la replicación del ARN. La poliproteína traducida contiene el núcleo estructural (C) y las proteínas de la cápsula (E1, E2, p7) en el N-terminal, seguido de las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . Las proteínas estructurales maduras son generadas mediante escisión por la peptidasa de señalización del hospedador (véase: Hijikata, M. y col., Proc. Nat. Acad. Sci., EE.UU., 1991, 88, 5547; Hussy, P. y col., Virology, 1996, 224, 93; Lin, C. y col., J. Virol., 1994, 68, 5063; Mizushima, H. y col., J. Virol., 1994, 68, 2731; Mizushima, H. y col., J. Virol., 1994, 68, 6215; Santolini, E. y col., J. Virol., 1994, 68, 3631; Selby, M. J. y col., Virolog, 1994, 204, 114; y Grakoui, A. y col., Proc. Nat. Acad. Sci., EE.UU., 1993, 90, 10538) . La unión entre la NS2 y la NS3 es escindida autocatalíticamente por la proteasa NS2/NS3 (véase: Hijikata, M. y col., J. Virol., 1993, 67, 4665 y Bartenschlager, R. y col., J. Virol., 1994, 68, 5045) , mientras que las cuatro uniones restantes son escindidas por el dominio de la proteasa de serina N-terminal de la NS3 complejado con la NS4A (véase: Failla, C. y col., J. Virol., 1994, 68, 3753; Lin, C. y col., J. Virol., 1994, 68, 8147; Tanji, Y. y col., J. Virol., 1995, 69, 1575 y Tai, C. L. y col., J. Virol., 1996, 70, 8477) . La proteína NS3 también contiene la actividad de helicasa dependiente de NTP que desenrolla el dúplex de ARN durante la replicación. La proteína NS5B posee una actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN (RDRP) (véase: Behrens, S. E. y col., EMBO J., 1996, 15, 12; Lohmann, V. y col., J. Virol., 1997, 71, 8416 -8428 y Lohmann, V. y col., Virology, 1998, 249, 108) , que es esencial para la replicación vírica (Ferrari, E. y col., J. Virol., 1999, 73, 1649) . Aquí es esencial enfatizar que, al contrario que el HBV o el HIV, no hay ADN implicado en la replicación del HCV. Recientemente, en experimentos in vitro usando NS5B, se estudió la especificidad de sustratos de la HCV-RDRP usando 5’-monofosfato de guanosina (GMP) , 5’-difosfato (GDP) , 5’-trifosfato (GTP) y el 5’-trifosfato de 2’-desoxi y 2’, 3’-didesoxi guanosina (dGTP y ddGTP, respectivamente) . Los autores reivindicaron que la HCV-RDRP tiene una especificidad estricta para los 5’-trifosfatos de ribonucleósidos y se requieren los grupos 2’ y 3’-OH. (Lohmann; Virology, 108) . Sus experimentos sugieren que la presencia de sustituyentes en 2’ y 3’ sería el prerrequisito para que los 5’-trifosfatos de nucleósidos interactuaran con la HCV-RDRP y para que actúen como sustratos o inhibidores.
El documento WO 99/43691 desvela 2’-fluoronucleósidos para el tratamiento de infecciones de hepatitis B.
El documento WO 98/18324 desvela la identificación y el uso de análogos de ribonucleósidos naturales en genotecas para inducir una mutación en un virus de ARN con objeto de inhibir la replicación vírica.
Smee y col., (Antiviral Research, vol. 18, 1 de enero de 1992, páginas 151 -162) desvelan 3’-fluoro-3’desoxiadenosina y su actividad antivírica in vitro frente a varios virus transmitidos por artrópodos y a arenavirus.
El documento WO 02/18404 se publicó después de presentar esta solicitud y reivindica el beneficio de una fecha efectiva anterior. El documento WO 02/18404 desvela varios derivados de nucleósidos, que incluyen 3’desoxiadenosina para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la Hepatitis C.
El documento WO 01/60315 se publicó después de los documentos de prioridad de la solicitud, pero reivindica el beneficio de una fecha efectiva anterior. El documento WO 01/60315 desvela 6-cloro-3’-desoxiguanosina para el tratamiento o la prevención de infecciones por Flavivirus en un hospedador que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 6-cloro-3’-desoxiguanosina.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un compuesto y una composición para su uso en el tratamiento de un hospedador, incluyendo animales, y especialmente seres humanos, infectados por Flaviviridae.
Es un objetivo adicional proporcionar una composición para su uso en el tratamiento de un hospedador, incluyendo animales, y especialmente seres humanos, infectados de hepatitis C o por BVDV.
También se describe un procedimiento más eficaz para cuantificar la carga vírica, y en particular la carga de BVDV o de HCV, en un hospedador, incluyendo animales, y especialmente seres humanos.
Resumen de la invención La presente invención proporciona compuestos, según se define en las reivindicaciones, para su uso en el tratamiento de un hospedador infectado por un virus perteneciente a la familia Flaviviridae.
Específicamente, la invención también incluye compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por Flaviviridae, incluyendo todos los miembros del género Hepacivirus (HCV) , del género Pestivirus (BVDV, CSFV, BDV) o del género Flavivirus (virus del Dengue, grupo de virus de la encefalitis japonesa (incluyendo el virus del Nilo occidental) y el virus de la fiebre amarilla) .
En una forma de realización, el nucleósido de la presente invención tiene una CE50 (concentración eficaz para conseguir una inhibición vírica del 50%) cuando se ensaya en un ensayo celular apropiado, de menos de 15 micromolar, y más particularmente, de menos de 10 ó 5 micromolar. En una forma de realización preferida, el nucleósido está enriquecido enantioméricamente.
La actividad y la toxicidad de los compuestos descritos... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula [I -b]:
o su enantiómero β-L o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
D es hidrógeno; W1 es CH; W2es N cada X1 yX2 es independientemente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , NH2, NHR4 o NR4R4’; R2 es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) u OH;
R2’ es hidrógeno, Cl, Br, I u OH, R3 es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) u OH; R3’ es hidrógeno, Cl, Br o I; cada R4 y R4’ es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, o arilalquilo; de forma que para el nucleósido de fórmula general (I -b) al menos uno de R2 y R2’ es hidrógeno y al menos uno de R3 y
R3’ es hidrógeno;
en donde "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo saturado lineal, ramificado o cíclico de C1 a C4; para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica por Flaviviridae, siempre que:
el compuesto de fórmula I -b no sea 3’-desoxiadenosina cuando dicho uso es el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la hepatitis C, y
el compuesto de fórmula I -b no sea 6-cloro-3’-desoxiguanosina cuando dicho uso es un procedimiento para el tratamiento o la prevención de infecciones por Flavivirus en un hospedador que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 6-cloro-3’-desoxiguanosina.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el nucleósido β-D de la fórmula (I -b) se selecciona de entre uno de los siguientes:
X1X2W1R2 R2’ R3 R3’
NH2HCHH H H H
ClHCHF H HH
NH2HCHHOH H H
Cl HCHHOH H H
o su enantiómero β-L o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de fórmula:
o su enantiómero β-L o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica por Flaviviridae.
4. Un compuesto de fórmula:
o su enantiómero β-L o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica por Flaviviridae.
5. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que cada R4 y R4’ es independientemente fenilo o bencilo sustituido o no sustituido.
6. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la infección vírica por Flaviviridae es una infección por el virus de la hepatitis C.
7. El compuesto para el uso según la reivindicación 6, en el que la infección vírica por Flaviviridae es una infección por el virus de la hepatitis C y en el que el compuesto está en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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