Derivados de nucleósidos como inhibidores de la ARN polimerasa viral dependiente de ARN.

El uso de un compuesto de fórmula estructural I que tiene la configuración estereoquímica:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la polimerasa NS5B del VHC, inhibir la replicación del VHC o tratar la infección del VHC, en la que B es:**Fórmula**

Y es alquilcarbonilo C1-10, P3O9H4, P2O6H3 o P(O)R9R10;

R1 es hidrógeno, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con amino, hidroxi o de 1 a 3 átomos de flúor y uno de R2 y R3 es hidroxi o alcoxi C1-4 y el otro de R2 y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno;

hidroxi,

halógeno;

alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor,

alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3 o de 1 a 3 átomos de flúor,

alqueniloxi C2-6,

alquiltio C1-4,

alquilcarboniloxi C1-8,

ariloxicarbonilo,

azido,

amino,

alquilamino C1-4 y

di(alquil C1-4)amino; o

R2 es hidrógeno, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con amino, hidroxi, de 1 a 3 átomos de flúor, y uno de R1 y R3 es hidroxi o alcoxi C1-4 y el otro de R1 y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno;

hidroxi,

halógeno;

alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor,

alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi o de 1 a 3 átomos de flúor,

alqueniloxi C2-6,

alquiltio C1-4,

alquilcarboniloxi C1-8,

ariloxicarbonilo,

azido,

amino,

alquilamino C1-4 y

di(alquil C1-4)amino; o

R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N-alquilo C0-4;

R4 y R6 son cada uno de forma independiente H, OH, SH, NH2, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, cicloalquilamino C3-6, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o CF3;

R5 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-4, CF3 o halógeno;

R14 es H, CF3, alquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, cicloalquilamino C3-6 o

di(alquil C1-4)amino;

R12 y R13 son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo, hidroximetilo o fluorometilo; y

R9 y R10 son cada uno de forma independiente hidroxi, OCH2CH2SC(≥O)alquilo C1-4, OCH2O(C≥O)Oalquilo C1-4, NHCHMeCO2Me, OCH(alquilo C1-4)O(C≥O)alquilo C1-4,**Fórmula**

en donde el arilo es fenilo, naftilo o piridilo sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de alquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, , CF3, alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4;

con las condiciones de que (a) cuando R1 es hidrógeno, uno de R3 y R4 es hidrógeno y R2 es flúor, entonces el otro de R3 y R4 no es hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, alquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino o alcoxi C1-10; (b) cuando R1 es hidrógeno, uno de R3 y R4 es hidrógeno y R2 es halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 o alqueniloxi C2-6, entonces el otro de R3 y R4 no es hidrógeno, flúor o azido; y (c) cuando R1 y R3 son hidrógeno y R2 es hidroxi, entonces R4 no es hidroxi.

Derivados de nucleósidos como inhibidores de la ARN polimerasa viral dependiente de ARN Campo de la invención

La presente invención proporciona derivados de nucleósidos que son inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC) que son útiles como inhibidores de la replicación del VHC y para el tratamiento de la infección por hepatitis C.

Antecedentes de la invención

La infección por virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud importante que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular en un número importante de individuos infectados, que se estima que es un 2 - 15 % de la población mundial. De acuerdo con el Centro de EE.UU. para el control de enfermedades se ha estimado que hay 4,5 millones de personas infectadas solo en Estados Unidos. Conforme a la Organización Mundial de la Salud hay más de 2 millones de individuos infectados en todo el mundo y al menos 3 o 4 millones se infectan anualmente. Una vez infectados, aproximadamente el 2 % de las personas eliminan el virus, pero el resto alojan el VHC durante toda su vida. Del diez al veinte por ciento de los individuos infectados de forma crónica terminan desarrollando cirrosis con destrucción del hígado o cáncer. La enfermedad viral se transmite parenteralmente por sangre contaminada y productos derivados de la sangre, agujas contaminadas, o sexualmente y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a su descendencia. Los tratamientos actuales para la infección por VHC, restringidos a inmunoterapia con interferón-a recombinante en solitario o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina, tienen un beneficio clínico limitado. Además, no existe una vacuna establecida para el VHC. En consecuencia, existe una urgente necesidad de mejores agentes terapéuticos que combatan con eficacia la infección crónica por VHC. Los actuales tratamientos de la infección por VHC se han revisado y se mencionan las publicaciones siguientes: B. Dymock, et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79 - 96 (2); H. Rosen, et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects forfuture therapies," Molecular Medicine Today, 5: 393 - 399 (1999); D. Moradpour, et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C," European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189 - 122 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," Intervirology, 4: 378 - 393 (1997); G.M. Lauer y B.D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," N. Engl. J. Med., 345: 41 - 52 (21); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerging Drugs, 6: 13 - 42 (21); y C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C," Science: 56 - 5 7 (21); los contenidos de todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Se han adoptado diferentes abordajes a la terapia del VHC que incluyen la inhibición de la serín proteasa viral (proteasa NS3), helicasa y ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B) y el desarrollo de una vacuna.

El virión del VHC es un virus de ARN de hebra positiva con cubierta con una secuencia genómica de un solo oligorribonucleótido de aproximadamente 9.6 bases que codifica una poliproteína de aproximadamente 3.1 aminoácidos. Los productos proteicos del gen del VHC consisten en las proteínas estructurales C, E1 y E2, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A y NS4B, y NS5A y NS5B. Se cree que las proteínas no estructurales (NS) proporcionan la maquinaria catalítica para la replicación viral. La proteasa NS3 libera NS5B, la ARN polimerasa dependiente de ARN de la cadena poliproteica. La polimerasa NS5B del VHC es necesaria para la síntesis de un ARN bicatenario a partir de un ARN viral monocatenario que sirve como molde en el ciclo de replicación del VHC. Por tanto, se considera que la polimerasa NS5B es un componente esencial en el complejo de replicación del VHC [véase K. Ishi, et al., "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding," Hepatology, 29: 1227 - 1235 (1999) y V. Lohmann, et al., "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus," Virology, 249: 18 - 118 (1998)]. La inhibición de la polimerasa NS5B del VHC evita la formación del ARN bicatenario del VHC y, por tanto, constituye un atractivo abordaje al desarrollo de terapias antivirales específicas del VCH.

El documento US-A-663628 (University of Washington) divulga nucleótidos modificados, tales como 5-bromocitidina y 5-hidroxiuridina, para su uso en el tratamiento del VHC.

Ahora se ha descubierto que compuestos nucleosídicos de la presente invención y determinados derivados de los mismos son potentes inhibidores de la replicación del VHC. Los derivados de 5-trifosfato de los compuestos nucleosídicos son inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC. Los presentes compuestos nucleosídicos y derivados de los mismos son útiles para tratar la infección por VHC.

Por tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos nucleosídicos y determinados derivados de los mismos que son útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar derivados nucleosídicos que son útiles como inhibidores de la replicación de un virus de la hepatitis C.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos nucleosídicos y determinados derivados de los mismos que son útiles en el tratamiento de la infección por VHC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos de la presente invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleosídicos y derivados de los mismos para su uso como inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleosídicos y derivados de los mismos para su uso como inhibidores de la replicación del VHC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleosídicos y derivados de los mismos para su uso en el tratamiento de la infección por el VHC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleosídicos y derivados de los mismos en combinación con otros agentes activos contra el VHC.

También se describen métodos para la inhibición de la polimerasa NS5B del VHC.

También se describen métodos para la inhibición de la replicación del VHC.

También se describen métodos para el tratamiento de la infección por el VHC.

Por tanto, se describen métodos para el tratamiento de la infección por VHC en combinación con otros agentes activos contra el VHC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos nucleosídicos y determinados derivados de los mismos y sus composiciones farmacéuticas para su uso como medicamento para la inhibición de la replicación y/o el tratamiento de la infección por VHC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar el uso de los compuestos nucleosídicos y determinados derivados de los mismos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la replicación del VHC y/o el tratamiento de la infección por VHC.

Estas y otros objetivos se apreciarán fácilmente a partir de la siguiente descripción detallada.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula estructural I que tiene la configuración estereoquímica:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la polimerasa NS5B del VHC, inhibir la replicación del VHC o tratar la infección del VHC. en la que B es

Y es alquilcarbonilo C1-1, P3O9H4 P2O6H3 o P()R9R1;

R1 es hidrógeno, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o alquilo Ci^ sustituido opcionalmente con amino, hidroxi o de 1 a 3

(I)

r5 R6

átomos de flúor y uno de R2 y R3 es hidroxi o alcoxi C1-4 y el otro de R2 y R3 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

hidroxi,

halógeno;

alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor,

alcoxi C1-1 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3 o de 1 a 3... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de fórmula estructural I que tiene la configuración estereoquímica:

Y,

\

O

R

(D

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la polimerasa NS5B del VHC, inhibir la replicación del VHC o tratar la infección del VHC, en la que B es:

Y es alquilcarbonilo Cmo, P3O9H4, P26H3o P()R9R1°;

R1 es hidrógeno, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con amino, hidroxi o de 1 a 3

átomos de flúor y uno de R2 y R3 es hidroxi o alcoxi C1-4 y el otro de R2 y R3 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

hidroxi,

halógeno;

alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor,

alcoxi C1-1 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3 o de 1 a 3 átomos de flúor,

alqueniloxi C2-6,

alquiltio C1-4,

alquilcarboniloxi Ci-8,

ariloxicarbonilo,

azido,

amino,

alquilamino C1.4 y diíalquil Ci-4)amino; o

R2 es hidrógeno, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4 o alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con amino, hidroxi, de 1 a 3

átomos de flúor, y uno de R1 y R3 es hidroxi o alcoxi C1.4 y el otro de R1 y R3 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

hidroxi,

halógeno;

alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor,

alcoxi Cmo opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi o de 1 a 3 átomos de flúor,

alqueniloxi C2-6,

alquiltio Ci-4,

alquilcarboniloxi Ci-s,

ariloxicarbonilo,

azido,

amino,

alquilamino Ci-4 y di(alquil Ci-4)amino; o

R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N-alquilo Co-4;

R4 y R6 son cada uno de forma independiente H, OH, SH, NH2, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, cicloalquilamino C3-6, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4 o CF3;

R5 es H, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino Ci_4, CF3 o halógeno;

R14 es H, CF3, alquilo Ci-4, amino, alquilamino Cm, cicloalquilamino C3-6 o di(alquil Ci-4)amino;

r5 R6

R12 y R13 son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo, hidroximetilo o fluorometilo; y

R9 y R1 son cada uno de forma independiente hidroxi, OCH2H2SC(=)alquilo C1-4, OCH2(C=)Oalquilo Ci-4,

NHCHMeC2Me, OCH(alquilo Ci-4)(C=)alquilo Ci-4,

/''^Y^S(CH2)11CH3 /Co/Y^s(CH2)i7CH3

(CH2)9CH3 OCO(CH2)14CH3.

en donde el arilo es fenilo, naftilo o piridilo sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de alquilo Ci-4, halógeno, ciano, nitro,, CF3, alcoxi Ci-4 y alquiltio Ci-4;

con las condiciones de que (a) cuando R1 es hidrógeno, uno de R3 y R4 es hidrógeno y R es flúor, entonces el otro de R3 y R4 no es hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, alquilo Ci-4, amino, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino o alcoxi C1-1; (b) cuando R1 es hidrógeno, uno de R3 y R4 es hidrógeno y R es halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-6 o alqueniloxi C2-6, entonces el otro de R3 y R4 no es hidrógeno, flúor o azido; y (c) cuando R y R son hidrógeno y R es hidroxi, entonces R4 no es hidroxi.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

1 -((p-D-ribofuranosil)-l H-pirazolo[3,4-c/|pirimidin-4(3H)-ona,

4-Amino-1 -(3-D-ribofuranosil)-1 /-/-pirazolo[3,4-c/]pirimidina,

4-amino-1 -(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-1 H-pirazolo[3,4-c/|pirimidina, o

los correspondientes 5'-trifosfatos, 5'-[bis(isopropiloxicarboniloximetil)]monofosfatos, 5'-mono-(S-alcanoil Ci-4- 2-tioetil)monofosfatos y 5'-bis-(S-alcanoil Ci-4-2-tioetil)monofosfatos del mismo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula estructural IV de la configuración estereoquímica indicada:

R1 es hidrógeno, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4 o alquilo Ci-4 sustituido opcionalmente con amino, hidroxi o de 1 a 3

átomos de flúor y uno de R2 y R3 es hidroxi o alcoxi Ci_4 y el otro de R2 y R3 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

hidroxi,

halógeno;

alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor,

alcoxi C1-1 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3 o de 1 a 3 átomos de flúor,

alqueniloxi C2.e,

alquiltio C1-4,

alquilcarboniloxi C1-8,

ariloxicarbonilo,

azido,

amino,

alquilamino C1.4 y diíalquil Ci.4)amino; o

Fres hidrógeno, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4 o alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con amino, hidroxi o de 1 a 3

átomos de flúor y uno de R1 y R3 es hidroxi o alcoxi Ci-4 y el otro de R1 y R3 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

hidroxi,

halógeno;

alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor,

alcoxi C1-1 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi o de 1 a 3 átomos de flúor,

alqueniloxi C2-6,

alquiltio Ci-4,

alquilcarboniloxi Ci-s,

ariloxicarbonilo,

azido,

amino,

alquilamino Ci-4 y di(alquil Ci-4)amino; o

R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N-alquilo Co-4;

R4 y R6 son cada uno de forma independiente H, OH, SH, NH2, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, cicloalquilamino C3-6, halógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 o CF3;

R5 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino Ci_4, CF3 o halógeno;

R14 es H, CF3, alquilo Ci-4, amino, alquilamino Ci_4, cicloalquilamino C3-6O di(alquil Ci-4)amino;

R12 y R13 son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo, hidroximetilo o fluorometilo; y

R9 y R1 son cada uno de forma independiente hidroxi, OCH2CH2SC(=)alquilo Ci_4, OCH2(C=)Oalquilo Ci-4,

NHCHMeC2Me, OCH(alquilo Ci_4)(C=)alquilo C^,

/"'^Y^'S(CH2)11CH3 ^'^Y^SíCH2)i7CH3

(CH2)9CH3 OCO(CH2)14CH3

en donde el arilo es fenilo, naftilo o piridilo sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de alquilo Ci-4, halógeno, ciano, nitro, CF3, alcoxi Ci_4 y alquiltio Ci-4, con la condición de que al menos uno de R9 y R1 no es hidroxi.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es:

4-amino-1-(2-C-metil-(3-D-ribofuranosil)-1 H-pirazolo[3,4-c(|pirimidina o los correspondientes 5-trifosfatos;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo las reivindicaciones 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

7. Una combinación de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente activo contra el VHC para la administración simultánea, por separado o secuencial.

8. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho agente activo contra el VHC es ribavirina, levovirina, timosina alfa-1, un inhibidor de la serín proteasa NS3, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-a o interferón-a pegilado, en solitario o en combinación con ribavirina o levovirina.

9. Un compuesto como se define en las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la polimerasa NS5B del VHC, en la inhibición de la replicación del VHC o en el tratamiento de la infección por VHC.

1. Uso de una combinación de un compuesto de fórmula estructural I como se define en las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente activo contra el VHC para la fabricación de un medicamento para inhibir la polimerasa NS5B del VHC, inhibir la replicación del

VHC o tratar la infección por el VHC.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente activo contra el VHC es rlbavirina, levovirina, timosina alfa-1, un inhibidor de la serín proteasa NS3, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa,

interferón-a o interferón-a pegilado, en solitario o en combinación con ribavirina o levovirina.

12. Una combinación de un compuesto de fórmula estructural I como se define en las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente activo contra el VHC para inhibir la polimerasa NS5B del VHC, inhibir la replicación del VHC o tratar la infección por el VHC.

13. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho agente activo contra el VHC es ribavirina, levovirina, timosina alfa-1, un inhibidor de la serín proteasa NS3, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-a, en solitario o en combinación con ribavirina o levovirina.